Schwere Weichteilinfektionen sind trotz Einführung hochpotenter Antibiotika mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Zur Therapieoptimierung ist die Kenntnis der pharmakokinetischen Eigenschaften der verwendeten Antibiotika am Wirkungsort unerläßlich. Mit Hilfe der Mikrodialyse ist es nunmehr möglich, den Konzentrationsverlauf im infizierten Gewebe zu messen. Anhand von zwei Fallberichten stellen wir die Ergebnisse unserer Untersuchungen für Fosfomycin vor. Über das gesamte Dosierungsintervall (8 Stunden) konnten im infizierten und gesunden Gewebe (Muskel und Subkutis) Wirkspiegel nachgewiesen werden, die die erforderlichen Konzentrationen für S. aureus und MRSA um ein Vielfaches übertreffen.

Notwithstanding the introduction of highly potent antibiotics, severe soft-tissue infections are associated with high morbidity and mortality. Optimal treatment requires knowledge of the pharmacokinetic properties of the antibiotics used at the target site. Microdialysis makes it possible to measure the concentration curve in infected tissue. Two case reports serve to illustrate the results of our studies with fosfomycin. The required concentrations for S. aureus and MRSA were greatly exceeded over the entire observation period (8 hours) in infected and healthy tissue (muscle and subcutaneous tissue ).

An unserer Klinik versuchen wir seit Jahren die Therapie schwerer Weichteilinfektionen durch ein multimodales Therapiekonzept zu optimieren, das im wesentlichen auf 3 Säulen ruht: chirurgisches Debridement, hyperbare Oxygenierung und adäquate antimikrobielle Therapie. Besondere Beachtung findet bei der Antibiotikatherapie - neben anderen Parametern - die Pharmakokinetik der verwendeten Antibiotika in vivo, im infizierten Gewebe. Wir verwenden dabei die Mikrodialyse, eine innovative Technik für klinische, pharmakokinetische Untersuchungen.

Bei der Mikrodialyse [1, 2, 3, 4, 5, 6] wird ein Dialysat aus dem Interstitium durch eine semipermeable Membran an der Spitze einer Sonde gewonnen. Die Sonde wird in das gewünschte Gewebekompartement implantiert und permanent mit einer physiologischen Lösung perfundiert. Stoffe in der interstitiellen Flüssigkeit sind in der Konzentration C_Gewebe enthalten und diffundieren durch die semipermeable Membran, wobei sich diese mit der Konzentration C_Dialysat im Perfusionsmedium wiederfinden. Die Äquilibration zwischen der interstitiellen Flüssigkeit und dem Perfusionsmedium ist jedoch inkomplett, wobei die Konzentration im Gewebe größer ist als im Dialysat. Um den Faktor, durch welchen diese Konzentrationen in Beziehung stehen, zu ermitteln, wird eine in vivo-Kalibrierung der Sonde (Retrodialyse) durchgeführt. Die Diffusion durch die semipermeable Membran ist quantitativ in beide Richtungen gleich. Es wird daher die gesuchte Substanz dem Perfusat in einer genau definierten Konzentration beigemengt, und die Diffusionsrate durch die Membran in vivo bestimmt. Mit dieser in vivo-Kalibrierung (Retrodialyse) ist es möglich, den Konzentrationsunterschied zwischen C_Gewebe und C_Dialysat (recovery-rate) rechnerisch zu ermitteln.

Das zu untersuchende Antibiotikum wird dem Patienten in der als optimal erachteten, an Körpergewicht und Organfunktionen angepaßten Dosierung i. v. verabreicht. Die Messung erfolgt im infizierten und korrespondierenden gesunden Areal. Die Proben werden alle 20 Minuten gesammelt. Zusätzlich werden zeitsynchron Serumproben entnommen, um die Berechnung des Konzentrationsverhältnisses Gewebe zu Serum zu ermöglichen.

Die Analyse der Proben erfolgt mittels Gaschromatographie, wobei Konzentrationen bis zu 1 µg/ml nachweisbar sind.

Unser multimodales Therapiekonzept bei schweren Weichteilinfektionen basiert auf:

1. Das chirurgische Debridement mit täglichem Verbandswechsel und mechanischer Wundreinigung ist Basis der Therapie jeder schweren Weichteilinfektion.

Zur Förderung der Granulationstätigkeit wird, wenn es die Lokalisation erlaubt, ein VAC-System (Vakuumverband mit simultaner Absaugung des Wundsekretes) für einige Tage angelegt. Bei entsprechend guter Granulationstätigkeit wird der Defekt mit einem Spalthauttransplantat und/oder myokutaner Lappenplastik gedeckt.

2. Die hyperbare Oxygenation als additive Maßnahme unterstützt die Wundheilung durch Aktivierung der Makrophagenaktivität, der Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese sowie der Neovaskularisierung [7, 8]. Täglich erfolgt eine HBO-Sitzung unter 2,2 absoluten Atmosphären über 60 Minuten. Die Anzahl der HBO-Sitzungen wird individuell an den Fortschritt der Wundheilung angepaßt. Bei clostridialen Myonekrosen wird die hyperbare Oxygenation zyklisch mit 3 absoluten Atmosphären (O₂-Toxizitätsgrenze) durchgeführt, um den Teilungszyklus der Clostridien zu unterbrechen, die Toxinproduktion zu hemmen und die Phagozytosefähigkeit der Leukozyten wieder herzustellen [9, 10].

3. Die Antibiotikatherapie
Da es sich meist um lebensbedrohliche Erkrankungen handelt, beginnen wir empirisch mit der Antibiotikakombination: Fosfomycin plus Meropenem.

Fosfomycin in einer Dosierung von 200 mg/kg aufgeteilt auf 3 Einzeldosen, wegen seiner ausgeprägten Wirksamkeit gegen Staphylokokken, einschließlich MRSA, seiner gesteigerten Wirksamkeit in Arealen mit vermindertem O₂-Partialdruck und seiner Wirkungsstabilität im sauren Milieu.

Meropenem in der Dosierung 3 x 1 g wegen seines breiten Wirkungsspektrums - insbesondere auch im anaeroben Bereich.

Eine ausführliche Publikation der Ergebnisse ist in Vorbereitung.

1. Lönnroth P., Jansson P.A., Smith U.: "A microdialysis method allowing characterization of intercellular water space in humans." AM. J. Physiol. 253 (1987) 228-231.

2. Elmquist W.F., Sawchuk R.J.: "Application of microdialysis in pharmacokinetic studies." Pharm. Res. 14 (1997) 267-288.

3. Davies M.I.: "A review of microdialysis sampling for pharmacokinetic applications." Analytica Chimica Acta 379 (1999) 227-249.

4. Stenken J.A.: "Methods and issues inmicrodialysis calibration." Analytica Chimica Acta 379 (1999) 337-358.

5. Müller M., Schmid R., Georgopoulos A., Buxbaum A., Wasicek C., Eichler H.G.: "Application of microdialysis to clinical pharmacokinetics in humans." Clin. Pharmacol. Ther. 57 (1995) 371- 380.

6. Müller M., Brunner M., Hollenstein U., Joukhadar C., Schmid R., Minar E., Ehringer H., Eichler H.G.: "Penetration of Ciprofloxacin into the Interstitial Space of lnflamed foot Lesions in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Patients." Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43(8) (1999) 2056-2058.

7. Brakora M.J., Sheffield P.J.: "Hyperbaric oxygen therapy for diabetic wounds." Clin. Pod. Med. Surg. 12 (1995) 105-117.

8. Gorman D.: "Oxygen therapy in the diabetic foot." In: Frykberg R.G., editor. "The high risk foot in diabetes mellitus." New York: Churchill Livingstone Inc. 441 (1991).

9. DeMello F.J., Haglin J.J., Hitchcock C.R.: "Comparative study of experimental Clostridium perfringens infection in dogs treated with antibiotics, surgery and hyperbaric oxygen." Surgery 73 (1973)936-941.

10. Kaplan L.J., Pameijer C., Blank-Reid C., Granick M.S.: "Necrotising Fasciitis: An Uncommon Consequence of Pressure Ulceration." Adv. Wound Care 11 (1998) 185-89.