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• Therapie unter besonderer Berücksichtigung von Fosfomycin
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Die Infektion beim diabetischen Fuß stellt ein schwerwiegendes Risiko dar, das häufig unterschätzt wird. Bei inadäquater Therapie ist die Infektion in bis zu 50% der Fälle unmittelbare Amputationsursache, insbesondere bei gleichzeitiger Ischämie [1, 2, 3, 4].

Ob Diabetiker für das Auftreten einer Infektion besonders prädisponiert sind, wird kontrovers diskutiert. In vitro-Untersuchungen haben bei schlecht eingestellten Diabetikern eine Störung der Leukozytenfunktion gezeigt, mit verzögerter Chemotaxis und Phagozytose sowie einer verminderten intrazellulären Abtötung von Bakterien [5, 6]. Dem gegenüber stehen Befunde, die im allgemeinen Immunstatus keinen signifikanten Unterschied zwischen Diabetikern und Kontrollpersonen zeigen [7].

Bei mehr als 70% der Fußläsionen kommt es infolge falscher Druckbelastung auf Basis einer Neuropathie zum typischen neuropathischen Ulkus (Mal perforans) [8, 9, 10, 11]. Entscheidend für die Entstehung ist die Schmerzlosigkeit. Der Patient nimmt durch den Ausfall der schmerzvermittelnden Schutzreflexe die Überlastung bzw. die traumatische Einwirkung nicht wahr. Es entwickeln sich Schwielen, darunter Blasen, die einreißen, einbluten und bakteriell besiedelt werden können. Bei fehlender Entlastung können sich die Bakterien auf tiefer gelegene Gewebe ausbreiten, einschließlich Knochen und Gelenke. Ein neuropathisches Ulkus kann über Monate ohne weitgehende Folgen bestehen, bis es zu einer progredienten Infektion kommt, die sich dann kurzfristig zu einer katastrophalen Situation entwickeln kann.

Bei 10 bis 30% der Läsionen ist eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) die Ursache [10, 11]. Die Minderdurchblutung führt zu einem erhöhten Infektionsrisiko bei Verletzungen. Bereits Bagatellverletzungen können die Hautdurchblutung unterbrechen und zu schlecht heilenden Wunden führen, weil die Sauerstoffversorgung dem erhöhten Bedarf nicht angepasst werden kann. Nekrosen und damit assoziierte Infektionen breiten sich wesentlich schneller aus als beim neuropathischen Ukus. Große Bedeutung kommt einer rechtzeitigen Revaskularisierung zu, die, lege artis durchgeführt, zur Ulkusabheilung führen kann [12].

Bei gleichzeitigem Vorliegen einer PAVK und Polyneuropathie ist die Prognose besonders ungünstig.

Nach Lokalisation unterscheidet man oberflächliche – Haut und Subkutis betreffende – Infektionen bzw. tiefe mit Beteiligung von Muskulatur, Sehnen, Faszien, Knochen und/oder Gelenken. Die besonderen anatomischen Verhältnisse des Fußes begünstigen die Ausdehnung einer Infektion entlang der vorgegebenen Strukturen (Kompartimente).

Tiefe Infektionen können das Bild von einer unkomplizierten, lokalisierten Zellulitis über die komplizierte, ausgedehnte Phlegmone mit Lymphangitis und Lymphadenitis bis zum lebensbedrohlichen septischen Zustandsbild zeigen. Entsprechend wird nach klinischem Verlauf eine leichte „non limb-threatening“, eine schwere „limb-threatening“ und eine lebensbedrohliche „life-threatening“ Infektion beschrieben [10]. Der Schweregrad der Fußläsion wird heute international nach Wagner eingestuft [13] (Tab. 1).

 

Tabelle 1: Einteilung von Läsionen beim diabetischen Fuß (nach Wagner)
Stadium	Läsion
0	Risikofuß, keine offene Läsion
I	oberflächliche Läsion
II	Ulkus bis zu Gelenkskapsel, Sehnen oder Knochen
III	Ulkus mit Abszess, Osteomyelitis, Infektion der Gelenkskapsel
IV	begrenzte Vorfuß- oder Fersennekrose
V	Nekrose des gesamten Fußes

Der Infektionsweg ist primär exogen, eingeschleppt durch aufgehobene Barrieren einer mechanisch geschädigten Haut, aber auch häufig als Folge einer Hautmykose im Zwischenzehenraum.

Diagnose

Die Diagnose einer Infektion beim diabetischen Fuß wird in erster Linie klinisch gestellt. Hautrötung, Weichteilschwellung und Ödem sind wichtige Zeichen, auch für den Verlauf. Das Ausmaß der Entzündung korreliert häufig mit der Schwere der Infektion. Systemische Zeichen einer Infektion wie Fieber und Leukozytose sind selten und treten erst spät auf. Verlässliche Marker sind eine erhöhte BSG, ein erhöhtes CRP sowie ansteigende Blutzuckerwerte bzw. HbA1c [10].

Für die mikrobiologische Diagnostik sollen nur Abstriche aus der Tiefe der Wunde bzw. nach Schwielenabtragung vom Ulkusgrund verwendet und in aeroben und anaeroben Transportmedien versandt werden.

Fußulzera sind praktisch immer bakteriell besiedelt, aber nicht alle Erreger sind invasiv. Zur Erregersituation liegen eingehende Untersuchungen vor [10, 14-21] (Tab. 2).

Die unterschiedlichen Prozentangaben erklären sich aus der unterschiedlichen Lokalisation, Ausdehnung und Dauer der Infektion. Staphylokokken und Streptokokken werden in allen Studienergebnissen am häufigsten angegeben. Enterokokken gewinnen zunehmend an Bedeutung. Die Rolle der Anaerobier wurde lange überbewertet.

Die Unterscheidung apathogen und pathogen darf ein frühzeitiges therapeutisches Vorgehen nicht beeinflussen, da so genannte apathogene Keime in einer polymikrobiellen Situation entscheidend zu schwer beherrschbaren Infektionen beitragen können [22].

Oberflächliche Infektionen werden überwiegend durch Staphylokokken und Streptokokken der Gruppe A verursacht.

Tiefe Infektionen sind meist polymikrobiell. Neben grampositiven Kokken (S. aureus, Streptokokken und Enterokokken) sind auch gramnegative Keime (Enterobakterien) beteiligt, die mit der Dauer der Infektion korrelieren. Bei nekrotisierenden Prozessen sind auch Anaerobier (anaerobe Kokken und Bacteriodes spp.) beteiligt.

Eine Knochenbeteiligung kann bei bis zu 60% der tiefen, ausgedehnten und länger dauernden Infektionen nachgewiesen werden. Entsprechend dem Infektionsweg ist zunächst der Knochenkortex, in Folge auch der Markraum betroffen.

In der bildgebenden Diagnostik ist das konventionelle Nativ-Röntgen (in zwei Ebenen, schräg und seitlich) unersetzlich und Voraussetzung für eine optimale MRT-Befundung [23, 24].

Beim Nativ-Röntgen ist zu beachten, dass die Ereignisse am Knochen (periostale Reaktionen, Kortikalisunterbrechung und Knochendestruktion) mit einer Zeitverzögerung von ca. zwei Wochen auftreten, weil 40 bis 70% des Knochens resorbiert sein müssen, bevor Veränderungen sichtbar sind. Durch Röntgenaufnahmen können neben Knochenveränderungen auch Knochenneubildung und größere Weichteildefekte dokumentiert werden. Das wahre Ausmaß der Osteomyelitis wird oft verschleiert.

Zur weiterführenden Diagnostik wird die MRT (Magnetresonanz-Tomographie), eventuell auch die CT (Computer-Tomographie) eingesetzt [25, 26]. Mittels MRT können Weichteilentzündungen, Abszesse und das Knochenmarködem dargestellt werden. Die Diagnosestellung einer Osteitis/Osteomyelitis erfordert immer das gleichzeitige Vorliegen einer Weichteilinfektion: ein wichtiges Kriterium für die Abgrenzung zur diabetischen Osteoarthropathie. Im Gegensatz zur Osteomyelitis lassen sich im Frühstadium keine Weichteildefekte nachweisen. Nur selten kommt es zu einer entzündlichen Begleitreaktion. Die Differentialdiagnose kann nur mittels MRT erfolgen [27].

Eine einfache Methode zur Feststellung der Knochenbeteiligung ist die „probe to bone“: der Versuch, den Knochen mit einer Knopfsonde durch das Ulkus zu erreichen [28].

Therapie unter besonderer Berücksichtigung von Fosfomycin

Eine effiziente Behandlung soll in Zusammenarbeit mit allen involvierten Stellen wie Internisten, Dermatologen, Chirurgen (einschließlich Gefäß- und Plastische Chirurgie) und Radiologen erfolgen. Neben einer adäquaten antimikrobiellen Therapie muss eine sofortige, konsequente Druckentlastung durchgeführt werden, um eine weitere Progression des Infektes zu verhindern. Zusätzlich muss nekrotisches Gewebe lokalchirurgisch entfernt werden. Eine normoglykämische Stoffwechsellage ist anzustreben.

Die antimikrobielle Therapie richtet sich nach Schweregrad und Ausdehnung der Infektion sowie nach dem klinischen Verlauf. Bei der Auswahl der Antibiotika muss die spezifische Situation bei der Infektion des diabetischen Fußes beachtet werden.

Die eingeschränkte Durchblutung infolge der Ischämie bzw. des infektionsbedingten Ödems unterstreicht die Frage der Penetration zum Infektionsort (Interstitium).

Mit Hilfe der Mikrodialyse kann der Konzentrationsverlauf eines Antibiotikums in der interstitiellen Flüssigkeit im infizierten Gewebe kontinuierlich nachgewiesen werden. Bisher konnten Gewebekonzentrationen nur aus homogenisiertem Gewebe bestimmt werden, das jedoch immer aus mehreren Kompartimenten besteht. Für den diabetischen Fuß liegen die Ergebnisse für Fosfomycin und Ciprofloxacin vor. Fosfomycin zeigt eine ausgezeichnete Penetration in das infizierte Gewebe (Muskel und Subkutis) und übertrifft bei einer Dosierung von 200 mg/kg im gesamten Dosierungsintervall (8 Stunden) die erforderlichen Konzentrationen für S. aureus und MRSA um ein Vielfaches. Spitzenkonzentrationen über 100 mcg/ml wurden nachgewiesen.

Die interstitiellen Konzentrationen für Ciprofloxacin sind signifikant niedriger als die korrespondierenden Serumkonzentrationen, zeigen aber keinen Unterschied zwischen infiziertem und gesundem Gewebe [29]. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu früheren Untersuchungen. Die Konzentrationen nach i. v. Applikation von 200 mg liegen unter 2 mcg/ml. Berücksichtigt man, dass der breakpoint mit 4 mcg definiert ist und dass Chinolone konzentrationsabhängig wirken, wäre eine Dosiserhöhung auf 400 mg Einzeldosis erforderlich.

Weiters ist zu berücksichtigen, dass bei tiefen, ausgedehnten Infektionen eine polymikrobielle Erregersituation vorliegt, und dass es in diesem „stew“ zu einer synergistischen Infektion zwischen S. aureus, Streptokokken, Enterokokken und Bacteroides kommen kann, oft begünstigt durch eine lokale Azidose [30]. Dieser Situation muss unter Umständen mit einer Antibiotikakombination Rechnung getragen werden, wobei Aminoglykoside nicht indiziert sind (Ausnahme: septische Streuung).

Es liegen zahlreiche klinische Studien zur antimikrobiellen Therapie der Infektion beim diabetischen Fuß vor [15, 16, 18, 19, 20]. Sie sind schwer vergleichbar, und nur wenige wurden kontrolliert durchgeführt. Die Überlegenheit einer Substanz konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Bis heute ist kein Standard definiert (Tab. 3).

In Tabelle 3 sind einige rezente Studien angeführt [31, 32, 33, 15]. Aufgrund dieser Studienergebnisse können Betalaktamantibiotika, Chinolone und Clindamycin empfohlen werden. Soweit sich die Infektion auf Weichteile erstreckt, sind die klinischen Ansprechraten mit ca. 80% vergleichbar. Bei gleichzeitiger Knochenbeteiligung ist die Ansprechrate erwartungsgemäß niedriger.

In einer multizentrischen Pilotstudie wurden mit Fosfomycin in Kombination mit Amoxicillin/Clavulansäure bei der Vorfußphlegmone bzw. mit Meropenem beim akuten septischen Zustandsbild ausgezeichnete Ergebnisse erzielt. In einer nachfolgenden kontrollierten klinischen Studie werden diese Ergebnisse nach GCP-Kriterien versus Imipenem/Cilastatin evaluiert.

Bei leichten, oberflächlichen Infektionen muss in erster Linie eine effiziente Druckentlastung neben einer fachgerechten lokalen Wundversorgung durchgeführt werden. Der Nutzen einer Antibiotikatherapie für die Ulkusheilung beim neuropathischen Ulkus wird kontrovers beurteilt. Bei Ischämie soll aufgrund der erhöhten Risikosituation frühzeitig ein Antibiotikum verabreicht werden, das gegen S. aureus und Streptokokken der Gruppe A wirkt. Die Gleichwertigkeit von Cefalexin und Clindamycin wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen [34].

Bei mittelgradigen, tiefen und lokalisierten Infektionen (Abszess) muss neben einer chirurgischen Intervention (Drainage, Debridement von nekrotischem Gewebe) eine möglichst frühzeitige parenterale Antibiotikatherapie eingeleitet werden. Diese soll neben grampositiven Keimen auch gramnegative Keime abdecken. In zahlreichen Studien konnte die Wirksamkeit von Aminopenicillinen /Betalaktamasehemmern, Acylureidopenicillinen/Betalaktamasehemmern, Cephalosporinen der 2. und 3. Generation und Chinolonen in Kombination mit Clindamycin nachgewiesen werden. Die zunehmende Resistenzentwicklung von Chinolonen gegenüber Staphylokokken, insbesondere gegenüber Oxacillin-resistenten Stämmen (MRSA) und koagulasenegative Staphylokokken (44 %), stellt deren Einsatz bei Infektionen des diabetischen Fußes in Frage [35].

Schwere, tiefe und diffuse Infektionen (Phlegmone) mit Knochen- und/oder Gelenkbeteiligung zeigen zusätzlich eine Beteiligung von Anaerobiern. Daher wird zur radikalen lokalchirurgischen Intervention eine hochdosierte, parenterale Antibiotikatherapie mit Aminopenicillinen/Betalaktamasehemmern bzw. 3. Generation-Cephalosporinen plus Fosfomycin eventuell in Kombination mit Metronidazol erforderlich.

In seltenen Fällen, bei denen es zu einer rapiden Progression kommt und eine lebensbedrohliche Situation mit septischer Streuung besteht, kommt die Kombination Penem plus Fosfomycin (eventuell plus Aminoglykoside) zum Einsatz. Bei Verdacht auf eine nekrotisierende Fasziitis sollen Betalaktamantibiotika plus Clindamycin angewendet werden.

Bei Patienten mit Hypersensitivität gegen Penicilline, Cephalosporine oder Peneme kommt als Ersatz bei schweren Infektionen Aztreonam oder ein Chinolon in Kombination mit Clindamycin oder Fosfomycin in Frage.

Therapieempfehlungen zur empirischen Initialtherapie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Zeigt die empirische Initialtherapie nach drei Tagen keine klinische Besserung (Rückgang der Rötung und Schwellung), muss die Therapie nach Antibiogramm adaptiert werden.

Die Therapiedauer richtet sich nach dem Heilungsverlauf und sollte mindestens zwei bis drei Wochen durchgeführt werden, bei Osteomyelitis mindestens vier bis sechs Wochen.

Bei Knochenbeteiligung ist die Frage noch abzuklären, ob konservatives oder chirurgisches Vorgehen in Kombination mit einer aggressiven Antibiotikatherapie Erfolg versprechender ist.

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