E. Hofer
Bundesanstalt für veterinärmedizinische Untersuchungen, Mödling
(Direktor: A. Univ.-Prof. Dr. W. Schuller)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
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• Summary
• Einleitung
• Ätiologie
• Epidemiologie
• Klinik
• Mikrobiologische Diagnostik
• Literatur

Zusammenfassung
Das epidemische Auftreten der Tularämie seit 1994 im nordöstlichen Teil Österreichs, einem seit langem bekannten Naturherd, wird beschrieben. Von 1994 bis 2001 konnte bei 167 Feldhasen (Lepus europaeus) Francisella tularensis subsp. holarctica Biovar II Ery r direkt-kulturell nachgewiesen werden.

Epidemiologie, Klinik und Labordiagnostik der Tularämie werden besprochen.

Die Tularämie (Hasenpest, Nagerpest, Lemmingfieber, Hirschfliegenfieber, Ohara-Krankheit) ist eine auf der ganzen nördlichen Hemisphäre vorkommende, auf den Menschen übertragbare, bakterielle Naturherdinfektion, die durch Francisella (F.) tularensis verursacht wird.
Schon im 17. Jahrhundert wurden in Norwegen bestimmte Krankheiten beim Menschen mit den Lemmingen (Lemmus lemmus) in Verbindung
gebracht. 1896 wies Horne bei der mikroskopischen Untersuchung von Lemmingkadavern sehr kleine, punktförmige, schwierig zu züchtende Lemmingpestbakterien nach [1]. 1912 gelang es McCoy und Chapin, bei Erdhörnchen (Citellus beecheyi) im County Tulare in Kalifornien den Erreger einer pestähnlichen Krankheit zu züchten, den sie Bacterium tularensis nannten. Francis, der den Erreger intensiv untersuchte, bezeichnete die Krankheit als Tularämie [2].

Der erste Tularämiefall in Österreich wurde von Pillat und David im Oktober 1935 bei einem Mann klinisch, bakteriologisch und serologisch festgestellt, der im Marchfeld in Niederösterreich einen krank aufgefundenen Feldhasen abgehäutet hatte und 3 Tage später erkrankt war [3].
Im Herbst und Winter 1959/60 wurden bei den Beschäftigten einer Zuckerfabrik in Niederösterreich 577 Erkrankungen als Tularämie verifiziert. Nach einer Massenvermehrung bei Mäusen kam es bei der Rübenwäsche zur Bildung eines hoch infektiösen Aerosols [4].
In den letzten drei Jahrzehnten wurden in Österreich durchschnittlich 10 Tularämiefälle pro Jahr amtlich gemeldet, wobei zuletzt in den Jahren 1994-1998 gehäuft Erkrankungen bei Menschen gleichzeitig mit 2 Feldhasenepizootien aufgetreten sind [5, 6]. Nachfolgend soll über die wichtigsten Merkmale der Tularämie, die Verbreitung dieser Naturherdinfektion in Österreich sowie über labordiagnostische Möglichkeiten informiert werden.

F. tularensis, eine von zwei Species der einzigen Gattung Francisella der Familie Francisellaceae, ist ein mit 0,2-0,7 µm x 0,2 µm sehr kleines, pleomorphes, oft kokkoides (Abb. 1), unbewegliches, gramnegatives, strikt aerob wachsendes, fakultativ intrazelluläres Bakterium mit einem sehr weit gefächerten Infektionsspektrum. Die Species F. tularensis umfasst die vier Subspecies (ssp.) tularensis, holarctica, mediaasiatica und novicida, wobei vor allem die ersten drei klinisch von Bedeutung sind [7, 8, 9]. Bei der ssp. holarctica (früher palaearctica oder Typ B) lassen sich 3 Biovare unterscheiden (Tab. 2), Biovar I Ery s (Erythromycin sensibel), Biovar II Ery r (Erythromycin resistent) und Biovar japonica [10].

Abbildung 1: F. tularensis kokkoid geformt und nestförmig gelagert im Organausstrich eines akut-septikämisch verendeten Feldhasen; Giemsa-Färbung (Ölimmersion ca. 1.000 x)

Die ssp. holarctica, die in Europa, Nordamerika und Japan vorkommt, und die spp. mediaasiatica, die in Zentralasien vorkommt, verursachen beim Menschen meist weniger schwere, lokalisierte Erkrankungen, während bei einer Infektion durch die in Nordamerika vorkommende für Menschen hochvirulente ssp. tularensis (früher Typ A) auch lebensbedrohende, generalisierte Krankheitsformen möglich sind.
Wie man seit kurzem weiß, tritt die in Nordamerika vorkommende hochvirulente ssp. tularensis auch in Europa auf [7]. Von 1986 bis 1988 wurden in der Donauregion nahe Bratislava in der Slowakei 17 Stämme bei auf Kleinnagern parasitierenden Flöhen und Milben isoliert, die biochemisch und biologisch nicht von ssp. tularensis zu unterscheiden waren [11].

Auch ein Stamm, der 1990 bei einer aus der Umgebung von Graz stammenden Ixodes ricinus-Zecke in der Slowakei gezüchtet werden konnte, zeigte die Eigenschaften der für Menschen und Kaninchen hochvirulenten ssp. tularensis [12].
Auf welche Weise die ssp. tularensis in die Slowakei und nach Österreich eingeschleppt wurde, ist nicht bekannt. Denkbar wäre eine Ausbreitung durch infizierte Nagetiere sowie durch Vögel und deren Ektoparasiten, aber auch eine Freisetzung des Erregers im Rahmen militärischer Forschungsprogramme [8].
Bei Menschen, Feldhasen und Nagetieren wurde die ssp. tularensis bisher in Österreich noch nicht nachgewiesen. Alle 167 seit 1994 in der Bundesanstalt für veterinärmedizinische Untersuchungen in Mödling bei Feldhasen isolierten und charakterisierten Stämme erwiesen sich, ebenso wie 4 untersuchte Isolate vom Menschen, als mäßig virulente F. tularensis subsp. holarctica Biovar II Ery r [5, 6].

Im äußersten Nordosten Österreichs besteht ein aktiver Tularämie-Naturherd (Abb. 2), der mit den Endemiegebieten in der Slowakei und Tschechien entlang den Flüssen March und Thaya zusammenhängt. Bei einer Massenvermehrung von Feldmäusen (Microtus arvalis), die witterungsabhängig in mehrjährigen Zyklen auftritt, ist hier mit einem Seuchenausbruch und einer Häufung der Tularämiefälle beim Menschen zu rechnen [31].
Sporadische Tularämiefälle sind auch in anderen Gebieten als dem nordöstlichen Teil Österreichs möglich. So existiert im südlichen Burgenland und der angrenzenden Steiermark offensichtlich ein mit dem Seuchenherd im Nordosten nicht zusammenhängendes Endemiegebiet (Abb. 2), in dem die Tularämie mehrmals bei Feldhasen nachgewiesen wurde [16, 25]. Tularämiefälle beim Menschen werden vereinzelt auch in Oberösterreich gemeldet.

Abbildung 2: Geographische Verbreitung der mittels Direktkultur, direkter Immunfluoreszenz oder Mikroagglutination nachgewiesenen Tularämiefälle bei Feldhasen in Österreich, Oktober 1994 - März 1998

Während der ersten in Österreich nachgewiesenen Epidemie erkrankten von Ende November 1936 bis Anfang Jänner 1937 in den Bezirken Mistelbach und Gänserndorf in einem etwa 20 km breiten Geländestreifen westlich der March ungefähr 200 Menschen an Tularämie, wobei in der Mehrzahl Personen betroffen waren, die tot oder krank aufgefundene Feldhasen abgebalgt, zerlegt oder verzehrt hatten.
Während und nach der zweiten Epidemie 1945/46 weitete sich die Seuche auf die Bezirke Korneuburg, Tulln, Melk, Krems, Gmünd, Zwettl, Horn, Waidhofen a. d. Thaya und auf Bezirke südlich der Donau aus.
Die während des Hasensterbens im Herbst 1994 gemeldeten und überwiegend im Krankenhaus Mistelbach behandelten Fälle beim Menschen (Abb. 3) waren in der Mehrzahl auf einen Kontakt mit Feldhasen zurückzuführen [5].

Abbildung 3: Jahreszeitliche Gegenüberstellung der Zahl nachgewiesener Tularämiefälle beim Feldhasen und der amtlich gemeldeten Tularämiefälle beim Menschen, Oktober 1994-März 1998

1994/95 wurden Tularämiefälle bei Feldhasen und Menschen (Tab. 1) zunächst vorwiegend in den östlichen Bezirken Mistelbach und Gänserndorf nachgewiesen, 1997/98 waren auch Bezirke im Norden Niederösterreichs betroffen [5, 6].

Tabelle 1: Gegenüberstellung der Zahl bei Feldhasen gezüchteter F. tularensis-Isolate und der Zahl amtlich gemeldeter Tularämiefälle beim Menschen in Österreich, 1994-2001 Tularämiefälle 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Feldhase Mensch 20 26 18 16 5 9 33 16 37 19 27 2 16 5 11 1* *Die endgültige Zahl der gemeldeten Fälle ist derzeit noch nicht bekannt

Wie bereits bei der ersten Epidemie konnte auch bei den letzten beiden Epidemien eine vorausgehende Mäuseplage beobachtet werden [17]. Vermutlich bricht die Seuche zuerst unter den Mäusen aus und wird dann auf Feldhasen übertragen [18, 19].
F. tularensis wurde in Österreich bisher bei Menschen, Feldhasen, Wildkaninchen, Mäusen, Zecken und in einer Wasserprobe nachgewiesen [4, 5, 6, 13, 14, 15, 16, 20, 22, 23].
Als Reservoirtiere der Tularämie gelten Hasenartige und Nagetiere (Lagomorpha und Rodentia), aber auch Ektoparasiten, vor allem Zecken, spielen als Vektoren eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Naturherdes [14, 20, 22, 23].
Das Auftreten der Tularämie in der Nähe von Flüssen steht möglicherweise in Zusammenhang mit der Fähigkeit der Francisellen, sich im Inneren von Amöben zu vermehren [21].

Die klinische Form der Tularämie beim Menschen reicht von subklinischen Fällen, wie in Norwegen, wo unter gesunden Schulkindern eine Seroprävalenz von 4,7% festgestellt wurde, bis zur, in Europa seltenen, generalisierten Form, wo der Erreger aus dem Blut isoliert werden kann [21].
Das Krankheitsbild ist je nach Übertragungsweg und Eintrittsort des Erregers sehr vielfältig. Die äußere Tularämie tritt als kutano- (ulceroglanduläre, glanduläre), okulo- und oral- (pharyngeal-tonsillo-) glanduläre Form, die innere Tularämie als thorakale (pulmonale) oder abdominale Form auf [8, 24].
Die häufige kutano- und die seltenere okuloglanduläre Form entstehen durch Kontakt- und Schmierinfektion oder Spritzer erregerhaltiger Flüssigkeiten vor allem beim Zerlegen von Feldhasen, die kutanoglanduläre Form auch durch Zeckenbisse oder Insektenstiche. Die thorakale oder oralglanduläre Form entwickelt sich nach aerogener Staub- oder Tröpfcheninfektion beim Abhäuten oder Zerlegen von infizierten Feldhasen und bei Arbeiten mit landwirtschaftlichen Produkten wie Heu, Stroh, Getreide oder Zuckerrüben, wenn diese mit Exkreten oder Kadavern von Mäusen kontaminiert sind. Abdominale oder oralglanduläre Formen treten nach oraler Infektion durch kontaminierte Lebensmittel oder erregerhältiges Wasser auf.
Die jahreszeitliche Analyse der Tularämiefälle des Menschen zeigt einen charakteristischen Anstieg der Erkrankungen während und nach der Hasenjagdsaison im Spätherbst und Winter (Abb. 3).

Eine Verschiebung des typischen saisonalen Auftretens in der kalten Jahreszeit hin zum Sommer durch den Anstieg der Übertragungen infolge von Zeckenbissen oder Insektenstichen wurde in der Slowakei beobachtet.
Während bei einer Infektion durch Feldhasen meist die ulceroglanduläre oder glanduläre Form mit Entzündung der Lymphknoten an den oberen Extremitäten beobachtet wird, liegt die Eintrittsstelle der Erreger bei einer Übertragung durch Arthropoden eher im Bereich der unteren Extremitäten [20]. Entscheidend für den Verlauf der Erkrankung ist eine möglichst frühzeitige Antibiotikatherapie mit Ciprofloxacin, Tetrazyklinen oder Aminoglykosiden [8, 20, 24, 27, 28, 29]. Eine Vakzine gegen die Tularämie ist in Österreich nicht zugelassen [30].

In Gram- oder besser Giemsa-, und Immunfluoreszenz-gefärbten Organausstrichen septikämisch verendeter Feldhasen sind die Francisellen bei hoher Keimdichte und nestförmiger Lagerung mikroskopisch gut darstellbar [5]. Vereinzelte Erreger sind jedoch aufgrund ihrer geringen Größe und kokkoiden Form in gefärbten Ausstrichen mikroskopisch kaum zu erkennen.
Für den kulturellen Nachweis von Francisella tularensis wird das Probenmaterial, z.B. Punktate von Lymphknoten oder Ulkusabstriche, auf ein geeignetes, festes Nährmedium, z.B. auf Cystine Heart-Agar (Difco) mit 10% Schafblutzusatz, ausgestrichen [5, 26].
Die Bebrütung sollte mindestens 1 Woche lang bei 36-37°C, am besten bei hoher Luftfeuchtigkeit in einer Atmosphäre mit 5%igem CO2-Gehalt erfolgen.
Bei hoher Keimzahl kann häufig bereits nach 2 Tagen Bebrütung ein konfluierendes, grau gefärbtes Wachstum auf Cystine Heart-Agar beobachtet werden. Bei geringen Keimzahlen oder chronischen Infektionen muss jedoch mit einer Bebrütungszeit von mindestens 3-5 Tagen gerechnet werden, bevor Kolonien sichtbar werden. Das Wachstum von Francisella tularensis auf festen Nährböden wird durch andere, schneller wachsende Bakterienarten häufig unterdrückt. Bei kontaminierten Proben ist daher ein selektiver Nährbodenzusatz von z.B. 100 µg/ml Ampicillin und 100 µg/ml Polymyxin B zur Unterdrückung des Wachstums der Begleitmikroflora Voraussetzung für das Gelingen der Kultur [6].
Cystine Heart-Agar mit 10% Schafblutzusatz zeigt eine sehr charakteristische, dunkle Verfärbung des Agars in der Umgebung der Kolonien (Abb. 4), die sich bei längerer Bebrütung nach etwa 1 Woche zu einer vollständig hämolytischen Zone verstärkt. Darüber hinaus verändert sich die Farbe der Kolonien bei längerer Bebrütung von grau zu cremefarben.

Abbildung 4: F. tularensis-Direktkultur der Milz eines akut-septikämisch verendeten Feldhasen nach 4 Tagen aerober Bebrütung mit charakteristischer, dunkler Verfärbung des Agars im Koloniebereich

Die sichere Identifizierung des isolierten Erregers kann mittels spezifischem Antiserum im Objektträgerverfahren und Analyse der 16S rRNA-Gensequenz vorgenommen werden [35].
Für die weitere Charakterisierung der Isolate ist eine Prüfung auf Verwertung von Glycerin und Glucose erforderlich, z.B. mittels Cystin Trypticase-Schrägagar (BBL-Nr. 11094) mit Zusatz von 5% Pferdeserum und 1% Glycerin bzw. 1% Glucose (Tab. 2). Zu diesem Zweck wird der Schrägagar massiv beimpft und mindestens 3 Tage aerob bei 36-37°C bebrütet. Im positiven Fall schlägt der Phenolrot-Indikator von rötlichorange nach gelb um.
Die Differenzierung der Biovare I Ery s und II Ery r der subsp. holarctica erfolgt mittels Agardiffusionstest. Nach Auflegen eines mit 15 µg
Erythromycin beladenen Blättchens auf eine mit engen Ösenstrichen beimpfte Agarplatte und 2 Tagen aerober Bebrütung bei 36-37°C zeigt nur die Biovar II Ery r der subsp. holarctica keinen Hemmhof (Tab. 2).

Tabelle 2: Wichtige Kriterien zur Charakterisierung von F. tularensis-Isolaten Subspecies Biovare Verwertung von Glycerin Verwertung von Glucose Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin tularensis + + + holarctica I Ery s II Ery r japonica - - + + + + + - + mediaasiatica + - +

Als Alternative zur Erregerisolierung bei ulceroglandulärer Tularämie wurden viel versprechende Ansätze der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) entwickelt [32, 33, 34]. Auch ein hoch sensitiver Capture-ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) und ein immunochromatographischer Schnelltest wurden erfolgreich aufgebaut [36].
In der klinischen Routine stützt sich die Diagnose vorwiegend auf den Nachweis von Serumantikörpern mittels Agglutinationstest. Bei einem Serumtiter von 1:160 nach mindestens 2 Wochen dauernder Erkrankung kann ein Verdacht auf Tularämie ausgesprochen werden, diagnostisch beweisend ist nur ein signifikanter Titeranstieg bei gepaarten Serumproben. Da dieser Test relativ unempfindlich ist, wurden sensitivere, hochspezifische Sandwich-ELISA als Screening-Tests mit Differenzierung von IgG-, IgM- und IgA-Isotypen und ein LPS-spezifischer Westernblot als Bestätigungstest entwickelt [8, 27].
Die Entwicklung einer zellulären Immunität kann durch spezifische Antigenstimulation peripherer Blutlymphozyten oder einen Hauttest nachgewiesen werden [26].

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Anschrift des Verfassers:
Dr. Erwin Hofer
Landesanstalt für veterinärmedizinische Untersuchungen Ehrental
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