C. Wenisch1, B. Parschalk2
1 Med. Univ.-Klinik, Abt. für Infektiologie, Graz
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. G.J. Krejs)
2 Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Klin. Abt. für Infektionen und Chemotherapie, AKH Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. DDr. W. Graninger)

• Zusammenfassung
• Einleitung
• Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)
• Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis (AECB)
• Akute Sinusitis
• Pharyngitis/Tonsillitis
• Literatur

Telithromycin 1 x 800 mg erwies sich ebenso wirksam wie Amoxicillin 3 x 1.000 mg, Clarithromycin 2 x 500 mg bei der Therapie der außerhalb des Krankenhauses erworbenen Pneumonie, wie Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 625 mg, Cefuroxim-Axetil 2 x 500 mg bei der Exazerbation der
chronischen Bronchitis, und Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 625 mg oder Amoxicillin 3 x 250 mg bei der akuten Sinusitis. Während die Vergleichsantibiotika über 7 bis 10 Tage gegeben wurden, war die Therapiedauer bei Telithromycin mit 5 bis 7 Tagen deutlich kürzer.

Ein mit klassischen Methoden durchgeführter Erregernachweis bei Atemwegsinfektionen ist in der täglichen Praxis des niedergelassenen Arztes kosten- und zeitaufwendig und somit im Alltag meist nicht durchführbar. Daher muss die initiale antimikrobielle Therapie empirisch sein.

Ziel ist der primäre Einsatz von Antibiotika mit schneller zuverlässiger Wirksamkeit, guter mikrobiologischer Aktivität, guter klinischer Effektivität, guter Verträglichkeit und guter Compliance. Ketolide sind speziell für eine sinnvolle empirische Therapie ambulant erworbener oberer und unterer Atemwegsinfektionen in der Praxis des niedergelassenen Arztes entwickelt worden. Sie erfassen die häufigsten Erreger respiratorischer Infektionen, wie Pneumokokken, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis und Haemophilus influenzae, aber auch die atypischen Erreger wie Chlamydien, Mykoplasmen und Legionellen.

Telithromycin wirkt bakterizid und verfügt zudem über einen postantibiotischen Effekt von ca. 2 Stunden. Die Halbwertszeit von ca. 10 Stunden rechtfertigt eine einmal tägliche Gabe. Es kommt weder zu Interaktionen mit Theophyllin noch mit oralen Antikonzeptiva, es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gering eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Erst ab einer Kreatininclearance unter 30 ml/min ist die Dosis zu halbieren.

Die Konzentrationen in Geweben der Atemwege, wie z.B den Bronchien, ist wesentlich höher als die Konzentration im Serum. In den Alveolarmakrophagen, in denen sich intrazelluläre Bakterien befinden, die dort auch vermehrungsfähig sind, liegen Konzentrationen bis zum 180-fachen der Plasmakonzentration vor. Gerade hohe intrazelluläre Wirkstoffkonzentrationen sind bei Infektionen mit intrazellulären Erregern für eine zuverlässige Wirkung günstig.

Innerhalb von 72 Stunden wird die Substanz vollständig aus dem Organismus eliminiert. Deshalb sind langdauernde subinhibitorische Konzentrationen, die für Infektionsrezidive verantwortlich sein könnten, nach einer Therapie mit Telithromycin nicht zu erwarten.

Die einmal tägliche Gabe von Telithromycin und die kurze Therapiedauer (5 Tage für Tonsillitis/Pharyngitis, akute Exazerbation der chronischen Bronchitis und akute Sinusitis; 7 Tage für Pneumonie) ist für die Therapie von Atemwegsinfektionen grundsätzlich günstig, da die Compliance des Patienten gefördert wird.

Telithromycin kann, vor allem aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus, bei guter Verträglichkeit als bedeutende Innovation in der Antibiotikaentwicklung bezeichnet werden und stellt eine Alternative für die empirische Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen dar.

In einer Studie erhielten 240 Patienten mit CAP über 7 bis 10 Tage 800 mg Telithromycin einmal täglich. Häufigste Erreger waren S. pneumoniae, H. influenzae und M. catarrhalis. Ein klinischer Erfolg wurde bei 93% der Patienten, ein bakteriologischer Erfolg bei 89% der Patienten mit einer Pneumokokken-Infektion erzielt [1].

In einer Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Telithromycin mit der von hoch dosiertem Amoxicillin bei 404 Patienten mit CAP verglichen:
199 Patienten wurden mit 800 mg Telithromycin einmal täglich, 205 mit 1.000 mg Amoxicillin 3-mal täglich behandelt. In der Amoxicillin-Gruppe brachen 12% der Patienten, in der Telithromycin-Gruppe 7% die Therapie ab. Die klinische Erfolgsrate nach der Therapie (Tag 17 bis 21) lag bei 95% in der Telithromycin-Gruppe und bei 90% in der Amoxicillin-Gruppe (p = 0,053). Nach 31 bis 36 Tagen unterschieden sich die Erfolgsraten signifikant (81,4% vs 72,7%) [2].

In einer randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudie wurden bei 448 Erwachsenen mit CAP Wirksamkeit und Verträglichkeit von Telithromycin 800 mg einmal täglich über 10 Tage mit Clarithromycin 500 mg zweimal täglich über 10 Tage verglichen. Die klinische Erfolgsrate war in beiden Gruppen vergleichbar gut (88,3% Telithromycin, 88,5% Clarithromycin). Die bakteriologische Heilungsrate betrug 89,3% in der Telithromycin-Gruppe und 96,4% in der Clarithromycin-Gruppe (p = n.s.). Es wurde kein Unterschied in der Häufigkeit von Nebenwirkungen beschrieben (Telithromycin 38,5%; Clarithromycin 27,9%); die häufigsten waren Diarrhö (12,7%; 7,2%), Übelkeit 8,6%; 5,0%), Schwindel (4,1%; 1,8%) und Kopfschmerzen (4,1%; 5,4%) [3].

In einer Zusammenfassung von vier Phase III-Studien wurden 30/755 Patienten mit Bakteriämie identifiziert. Bei 26 wurde S. pneumoniae nachgewiesen, wobei 3 Penicillin-resistent (MHK > 2 mg/L) und 2 Erythromycin-resistent (MHK > 1 mg/L) waren. Die klinische Heilungsrate mit Telithromycin war 90%, die bakteriologische Eradikationsrate war 90%. Bei den 26 Patienten mit nachgewiesener Pneumokokken-Bakteriämie betrug die klinische Heilungsrate 23 von 26 (88,5%), die Eradikationsrate lag ebenfalls bei 23 von 26 (88,5%). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Telithromycin 800 mg eine effektive Therapie für Pneumokokken-Bakteriämien bei erwachsenen Patienten mit Pneumonie darstellt [4].

Von den gleichen Autoren wurde im gleichen Datenmaterial die Effektivität gegenüber atypischen Erregern untersucht. Die Diagnose C. pneumoniae, M. pneumoniae oder L. pneumophilia wurde entweder aus einer signifikanten Titerbewegung von IgG oder IgM (2 Stufen in gepaarten Serumproben) oder aus einer positiven PCR in Verbindung mit einem positiven IgM-Titer von 1:32 für C. pneumoniae, 1:16 für M. pneumoniae oder ein positiver Harnantigen-Test für Serogruppe 1 L. pneumophilia gestellt. Zur Diagnose einer Infektion mit Coxiella burnetti galt ein 4-facher Titeranstieg der C. burnetti-IgG-Antikörper. Die Heilungsraten aus vier Phase II-Studien (insgesamt 755 Patienten) sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Autoren beurteilen Telithromycin als effektives Breitspektrumantibiotikum für eine außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie mit Wirksamkeit auch gegenüber atypischen Erregern [5].

 

Tabelle 1: Effektivität von Telithromycin bei Pneumonien durch atypische Erreger Erreger Anzahl der Patienten Klinische Heilungsrate (%) Chlamydia pneumoniae 30 28 (93,3) Mycoplasma pneumoniae 28 27 (96,4) Legionella pneumophilia 4 4 (100) Coxiella burnetti 5 4 (80) Total 67 63 (94)

Die rezenten Stellungnahmen der verschiedenen Fachgesellschaften zur empirischen antimikrobiellen Therapie der CAP sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die lokale Resistenzsituation spielt eine Rolle bei der Auswahl eines Antibiotikums.

 

Tabelle 2: Derzeitige Richtlinien für die empirische initiale antimikrobielle Therapie von außerhalb des Krankenhauses erworbener Pneumonie bei Erwachsenen [32-40] Empfehlungen Keine modifizierenden Faktoren Modifizierende Faktoren (z.B. Alter, Grunderkrankungen) Centers for Disease Control (CDC, USA) Makrolid (a) Doxycyclin Orales ß-Laktam mit guter Pneumokokken-Aktivität Chinolon mit guter Pneumokokken- Aktivität (b) British Thoracic Society (BTS, UK) Amoxicillin (bevorzugt) Erythromycin/Clarithromycin – Paul Ehrlich Gesellschaft (PEG, Deutschland) 1. Wahl: Cephalosporin der 2. Generation, Aminopenicillin ± ß-BLI (c), Levofloxacin, Moxifloxacin 2. Wahl: Telithromycin, Makrolid (a), Gatifloxacin, Doxycyclin, Makrolid Doxycyclin, orales ß-Laktam mit guter Pneumokokken-Aktivität 1. Wahl: Cephalosporin 2.-3. Generation, Aminopenicillin ± ß-BLI (c), Levofloxacin, Moxifloxacin 2. Wahl: Ketolid, Gatifloxacin (a) Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Roxithromycin (in Deutschland) (b) Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin (c) Betalaktamaseinhibitor

Ungeklärt ist die Frage, bei welcher Resistenzrate ein Antibiotikum seine Rolle bei der empirischen Therapie verliert. Am LKH-Univ.-Klinikum Graz hat man sich zu dem arbiträren Grenzwert bei 10% der Isolate geeinigt. Die Makrolide haben im Jahre 2001 in Graz in Bezug auf Haemophilus sp. und S. pneumoniae diese Marke überschritten.

In einer Studie wurden 321 Patienten randomisiert mit Telithromycin (800 mg einmal täglich über fünf Tage) oder Amoxicillin/Clavulansäure (500 mg/125 mg 3-mal täglich über zehn Tage) behandelt. Die klinische Erfolgsrate betrug in der Telithromycin-Gruppe 86%, in der Amoxicillin/Clavulansäure-Gruppe 82% [6].

In einer zweiten Studie, die mit 495 Patienten durchgeführt wurde, erhielten 243 Patienten einmal täglich Telithromycin 800 mg über 5 Tage und 252 Patienten 2-mal täglich 500 mg Cefuroxim-axetil über 10 Tage. Die klinische Erfolgsrate betrug in der Telithromycin-Gruppe 89%, in der Cefuroxim-Axetil-Gruppe 86% [7].

Die Stellungnahmen einer Vielzahl von Fachgesellschaften (siehe http://www.goldcopd.com) kommen zum Schluss, dass Antibiotika für die in Tabelle 3 klassifizierten Schweregrade II und III der Erkrankung bei Hinweisen auf eine bakterielle Infektion (vermehrte Dyspnoe, vermehrtes Sputumvolumen, eitriges Sputum, Husten, Fieber, Infiltrat im Lungenröntgen) einzusetzen sind.

 

Tabelle 3: Klassifikation der COPD nach Schweregrad (GOLD-Klassifikation) Stadium 0: RiskopatientIn: normale Spirometrie Chronische Symptome (Husten, Sputum, Auswurf) Stadium I: Milde COPD FEV1/FVC < 70% FEV1 80% predicted Mit oder ohne chronische Symptome (Husten, Sputum, Auswurf) Stadium II: Moderate COPD FEV1/FVC < 70% 30% FEV1< 80% predicted (IIA: 50% FEV1< 80% predicted) (IIB: 30% FEV1< 50% predicted) Mit oder ohne chronische Symptome (Husten, Sputum, Auswurf) Stadium III: Schwere COPD FEV1/FVC < 70% FEV1< 30% predicted oder FEV1< 50% predicted plus Lungen- versagen oder klinischen Zeichen des Rechtsherzversagens FEV1: Forcierte expiratorische 1-Sekunden-Kapazität FVC: forcierte Vitalkapazität

Die Paul Ehrlich Gesellschaft verwendet eine andere Klassifikation und gibt hinsichtlich der antimikrobiellen Therapie „Mittel der Wahl“ und „Alternativen“ an (Tabelle 4). Seit Jahrzehnten wurde über die (relative) Bedeutung von Antiinfektiva nach anfänglichem Enthusiasmus (1950) im therapeutischen Konzept der Therapie der AECB kontroversiell diskutiert. Derzeit gewinnt die „Pro-Antibiotika-Position“ Unterstützung durch die Beobachtung, dass jeweils neue bakterielle Stämme (mittels molekularer Typisierung nachgewiesen) mit einer Exazerbation assoziiert sind [8]. So war die Isolation eines neuen Stammes von H. influenzae, M. catarrhalis oder S. pneumoniae mit einem signifikanten Risiko einer Exazerbation verbunden [8].

 

Tabelle 4: Empfehlungen der Paul Ehrlich Gesellschaft zur Therapie der akuten Exazerbation der chronischen Bronchitis AECB(31) Klassifikation Häufigste Erreger Mittel der Wahl Alternative AECB Schweregrad I (< 3 Exazerbationen pro Jahr ohne oder leichte Obstruktion, keine Komorbidität) S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Cephalosporin 2.-3. Generation Aminopenicillin/BLI Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin Makrolid Ketolid Doxycyclin AECB Schweregrad II (< 3 Exazerbationen pro Jahr leichte bis mittelschwere Obstruktion, Komorbidität) S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Staphylokokken K. pneumoniae Cephalosporin 2.-3. Generation Aminopenicillin/BLI Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin Ketolid AECB Schweregrad III (> 3 Exazerbationen pro Jahr schwere Obstruktion, Emphysem, Komorbidität) S. pneumoniae H. influenzae P. aeruginosa E. coli K. pneumoniae Enterobakterien Immer i.v.: Cephalosporin 3. Generation, Acylaminopenicillin/BLI Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Carbapenem   BLI = Betalaktamaseinhibitor (Clavulanat, Sulbactam, Tazobactam)

Akute Sinusitis

In einer Studie wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 800 mg Telithromycin einmal täglich über 5 und 10 Tage mit Amoxicillin/Clavulansäure (500 mg/125 mg 3-mal tägl.) über 10 Tage bei 790 Patienten mit Sinusitis verglichen. Die klinischen Erfolgsraten waren in allen drei Gruppen vergleichbar, sie betrugen bei Telithromycin über 5 Tage 75,8%, über 10 Tage 74,1% und bei Amoxicillin/
Clavulansäure über 10 Tage 74,6%. Die Rückfallrate war bei kürzerer Behandlungszeit nicht höher [9].

In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurde bei 336 Erwachsenen Telithromycin 800 mg/Tag 5 versus 10 Tage verglichen. Die klinischen Erfolgsraten lagen in beiden Gruppen über 90%. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen unterschied sich in den beiden Gruppen nicht. In den meisten Fällen handelte es sich um leichte gastrointestinale Störungen [10].

Die Rolle des Einsatzes von Antibiotika bei akuter Sinusitis ist unklar [11]. In einer Placebo-kontrollierten Studie mit Amoxicillin (250 mg 3-mal täglich über 7 Tage) bei Erwachsenen mit akuter Sinusitis maxillaris (klinisch und radiologisch diagnostiziert) waren nach 2 Wochen 83% in der Amoxicillin-Gruppe und 77% in der Placebo-Gruppe gebessert und 65% bzw. 53% geheilt (p = n.s.) [12]. In anderen randomisierten Studien wurde ein positiver Effekt einer antimikrobiellen Therapie mit Amoxicillin oder Penicillin oder Amoxicillin/Clavulansäure gegenüber Placebo gezeigt [13, 14]. Obwohl der Anteil Betalaktamase-bildender Bakterien bei akuter Sinusitis zunahm, konnte kein Vorteil einer Therapie mit Betalaktamase-stabilen Antibiotika gegenüber Betalaktamase-instabilen Antibiotika gezeigt werden [15-23]. Eine Vielzahl von Studien hat gezeigt, dass Amoxicillin, Trimethoprim-Sulfamethoxazole, Penicillin V, Minocycline, Doxycycline, Cefaclor, Azithromycin, Amoxicillin-Clavulansäure, Lo-racarbef, Bacampicillin, Cefuroxim-Axetil, Cefixim, Cefpodoxim, Clarithromycin, Moxifloxacin, Levofloxacin in Bezug auf die klinische Heilung und die bakteriologische Eradikation ähnlich effektiv sind [15-26]. Die Heilungsraten liegen bei 80-90%. In den meisten Studien, auch mit „modernen“ Antibiotika, wurde die Therapie für 7-14 Tage gegeben. Die Therapiedauer mit Telithromycin bei akuter Sinusitis maxillaris beträgt im Gegensatz dazu 5 Tage [10]. In einer anderen Arbeit mit Trimethoprim-Sulfamethoxazole bei erwachsenen Patienten mit akuter Sinusitis maxillaris wurde sogar eine 3- mit einer 10-tägigen Therapiedauer verglichen. Die Heilungsraten waren 77% mit 3-tägiger und 76% mit 10-tägiger Therapiedauer [27]. Eine publizierte Stellungnahme zu Telithromycin bei der Therapie der akuten Sinusitis habe ich nur bei der Paul Ehrlich Gesellschaft gefunden (Tabelle 5).

Bei der chronischen Sinusitis spielen Antiinfektiva eine untergeordnete Rolle. Die chronische Sinusitis sollte adäquat abgeklärt werden (CT, Mikrobiologie) und wird mittels der funktionellen endoskopischen Sinuschirurgie (FESS) bzw. nach dem mikrobiologischen Befund (Anaerobier, Pilze?) behandelt [28].

In einer zweiarmigen, multizentrischen Doppelblindstudie wurde Telithromycin (800 mg einmal täglich über 5 Tage) mit Phenoxymethyl-Penicillin (500 mg 3-mal täglich über 10 Tage) bei 396 Patienten mit Streptokokkenangina verglichen. Die Erfolgsraten in beiden Gruppen waren mit über 94% vergleichbar gut [29].

Auch in einer weiteren Studie erwies sich die 5-Tage-Therapie mit 800 mg Telithromycin als vergleichbar gut wirksam wie die 10-Tage-Therapie mit Clarithromycin (250 mg 2-mal täglich). Die klinische Erfolgsrate betrug in der Telithromycin-Gruppe 93%, in der Clarithromycin-Gruppe 91%. In diese multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie wurden 463 Patienten mit Streptokokkenangina eingeschlossen [30].

Literatur: