C. Wenisch
Med. Univ.-Klinik, Abteilung für Infektiologie, Graz
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. G. J. Krejs)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Einleitung
• Risikofaktoren für häufige Infektionen
• Verändertes klinisches Erscheinungsbild im Alter
• Infektionen im Altersheim
• Immunmodulation mit Cefodizim
• Literatur

Zusammenfassung

Die Funktion von neutrophilen Granulozyten nimmt altersabhängig ab. Diese Situation wird durch die Reduktion der Neutrophilenfunktion durch schwere Infektionen per se aggraviert.

Klinische Studien zeigen insbesondere bei geriatrischen oder immunkompromittierten Patienten einen positiven Effekt von Cefodizim auf die Phagozytenfunktion: Die Granulozytenfunktion besserte sich schneller in einer Vergleichsstudie mit Ceftriaxon (2 x 30 Patienten): Nach Beginn der Therapie war sie innerhalb von drei Tagen in der Cefodizim-Gruppe normal und innerhalb von sieben Tagen in der Ceftriaxon-Gruppe. Eine weitere Vergleichstudie (Cefodizim versus Ceftriaxon mit 72 Patienten) untersuchte das klinische Outcome bei der Behandlung von spitalspflichtigen Pneumonien bei Patienten mit einem mittleren Lebensalter von 60 Jahren. Klinische Heilung wurde bei 27/38 Ceftriaxon-behandelten Patienten (71%) und 28/34 (82%) Cefodizim-behandelten Patienten (p < 0,01) erreicht. Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes war kürzer in der Cefodizim-Gruppe (7,8 ± 2,2 vs. 13,8 ± 5,0 Tage in der Ceftriaxon-Gruppe, p = 0,01). Zudem verschwanden die Pneumonie-Symptome schneller in der Cefodizim-Gruppe. Diese Arbeiten zeigen, dass Cefodizim Eigenschaften besitzt, die über die antimikrobiellen hinausgehen. Vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem, wie ältere oder immunsupprimierte (auch transient, wie bei Operationen oder Verbrennungen) Patienten könnten von diesen Effekten profitieren.

Summary

In the elderly, an impairment of neutrophil phagocytosis and bactericidal ability in a reactive oxygen independent manner has been shown. In severe infections this is aggravated by the infection-related decline in neutrophil function.

Positive effects for cefodizim in respect to neutrophil function have been demonstrated. In a comparative study in patients with severe infections
(n = 30), cefodizime was shown to normalize infection-induced suppression of phagocyte function more rapidly (within 3 days) than the comparator ceftriaxon (within 7 days). In another study it was analyzed whether this effect can lead to an improved clinical outcome in the treatment of moderate-severe community acquired pneumonia in the hospitalized elderly patients (n = 72). Clinical cure was achieved in 27/38 ceftriaxone-treated patients (71%) and 28/34 (82%) cefodizime-treated patients (p < 0.01). In the cefodizime-treated patients the duration of hospitalization was shorter (7.8 ± 2.2 vs. 13.8 ± 5.0 days in the ceftriaxon group, p = 0.01). In addition, pneumonia related symptoms and signs disappeared earlier in the cefodizime group. These studies show that cefodizime has positive immunological, non-microbiological effects. Immunosuppressed patients (also transiently immunosuppressed patients such as surgery- or burn-patients) are likely to profit from these effects.

Die bei der geriatrischen Bevölkerung erhöhte Infektanfälligkeit und der schwerere Verlauf von Infektionskrankheiten mit entsprechend höherer Mortalität sind multifaktoriell verursacht. Der Reduktion verschiedener Aspekte des Immunsystems kommt hier eine besondere Bedeutung zu. Eine zusätzlich zur antimikrobiellen auch immunmodulierend wirkende antiinfektive Therapie erschien bereits vor mehr als 100 Jahren Ilya Ilyich Mechnikov (Nobelpreis für Medizin und Physiologie 1908) sinnvoll. Auf der anderen Seite war es Sir William Osler (1849-1919), der mit der Aussage „Pneumonia, friend or foe of the old?“ die heute noch schwelende Diskussion um das Ausmaß und die Sinnhaftigkeit von therapeutischen Maßnahmen am Lebensende diskutierte, insbesondere im Sinne der Behandlung von Pneumonien: „Keep an open mind toward pneumonia. Our grandchildren will be interested and are likely to have as many differences of opinion … as we have.“ (Sir Osler ca. 1900). Sir Osler selbst verstarb 70-jährig an Pneumonie.

Ältere Patienten sind anfälliger für Infektionen als jüngere Patienten. Eine Störung der Immunfunktion, vor allem des zellulären Immunsystems, ist bekannt. So zeigten wir, dass die Phagozytosefähigkeit von Neutrophilen sowohl für Gram-positive als auch für Gram-negative Erreger altersabhängig abnimmt. Dieser Effekt war mit einer Zunahme der intrazellulären Calcium-Konzentration und einer Abnahme der Hexoseaufnahme verbunden. Altern führt nicht zu einer Reduktion der extra- oder intrazellulären Sauerstoffradikalproduktion, jedoch zu einer deutlichen Beeinträchtigung der bakteriziden Eigenschaften [1]. Diese Situation wird durch die Reduktion der Neutrophilenfunktion durch schwere Infektionen per se aggraviert. Die Neutrophilen-Dysregulation bei schweren Infektionen betrifft sowohl deren Phagozytoseleistung als auch deren intrazelluläre Sauerstoffradikalproduktion und ist durch extrinsische und intrinsische Faktoren mediiert [2, 3].

In vielen Studien wurde gezeigt, dass Infektionen sowohl häufiger auftreten, als auch deren Schweregrad mit dem Alter zunimmt. Harnwegsinfektionen, Infektionen des Respirationstraktes, Haut- und Weichteilinfektionen, Endokarditis, bakterielle Meningitis, Tuberkulose, intraabdominelle Infektionen (Cholezystitis, Divertikulitis, Appendizitis, Abszesse) und Herpes zoster treten vor allem bei geriatrischen Patienten auf. Zudem ist die Mortalität dieser Infektionen um mindestens das Dreifache erhöht im Vergleich zu jüngeren Patienten mit denselben Erkrankungen. Verschiedene Faktoren tragen zu der erhöhten Morbidität und Mortalität bei: altersabhängige reduzierte physiologische Reserve, verminderte Abwehr, chronische Grunderkrankungen, verzögerte Diagnose und Therapie, eine schlechte Toleranz bei invasiven diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen, verzögertes und schlechtes Ansprechen auf die antimikrobielle Therapie, ein erhöhtes Risiko für nosokomiale Infektionen, vermehrte Nebenwirkungen bei der Arzneimitteltherapie, inklusive Antibiotika.

Fieber, die zentrale Manifestation einer Infektion, kann bei älteren Patienten selbst bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen kaum vorhanden sein oder sogar fehlen. Auf der anderen Seite ist Fieber bei älteren Patienten ein wichtiger klinischer Hinweis auf eine bakterielle Infektion. Ältere Patienten können die Infektionserkrankung atypisch erscheinen lassen mit akuter Verwirrtheit oder Delirium als wesentlichen Befund, oder sie weisen einen subakuten Verlauf auf mit Müdigkeit, Schwäche, Inappetenz, Gewichtsverlust, Stürzen, Inkontinenz oder Verlust physiologischer Funktionen (Gehen, Anziehen, Baden, Autofahren, Haushaltsbesorgungen etc.). Diese atypischen Zeichen einer Infektionskrankheit können zu einer verspäteten Diagnose und Therapie führen.

Altersheime begünstigen die Exposition zu Mikroorganismen durch häufigen Kontakt zu anderen Bewohnern und Personal sowie die Verbreitung durch infektiöse Heimbewohner (z.B. MRSA). In den USA treten etwa 1,5 Millionen Infektionen pro Jahr in Altersheimen auf. Die Inzidenz liegt bei etwa 10 - 20 Infektionen pro 100 Heimbewohnern pro Monat. Etwa 75 - 80% dieser Infektionen sind Harnwegsinfektionen, Infektionen des Respirationstraktes, Haut- und Weichteilinfektionen inklusive Dekubitus. Fieber und Infektionen sind die häufigsten Ursachen für eine Spitalseinweisung aus einem Altenheim. Nachdem viele alte Patienten die Kriterien für Fieber (> 38,3°C) nicht erfüllen, sollte die Veränderung der Körpertemperatur (d.h. um > 1°C von der Ausgangstemperatur) bereits als Status febrilis betrachtet werden.

Cefodizim führt zu einer Steigerung der Phagozytose und Killing-Eigenschaften von Makrophagen und Neutrophilen, einer Verstärkung der Lymphozytenproliferation und Antikörperbildung. Klinische Studien zeigen insbesondere bei geriatrischen oder immunkompromittierten Patienten einen positiven Effekt auf die Phagozytenfunktion [4]. So wurde die immunmodulierende Wirkung von Cefodizim in einer Studie mit dreißig Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen untersucht. Die Patienten wurden 10 ± 3 Tage mit Cefodizim (50 mg/kg einmal täglich) oder Ceftriaxon (50 mg/kg einmal täglich) behandelt. Die Phagozytoseleistung neutrophiler Granulozyten und die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies wurde vor, während und nach der Therapie flusszytometrisch gemessen. Die Phagozytoseleistung wurde mittels Aufnahme Fluorescein-Isothiozyanat-markierter Escherichia coli bestimmt. Die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies wurde durch die Bestimmung intrazellulär aus Dihydrorhodamine 123 gebildetem Rhodamine 123 gemessen. Vor der Therapie war die Phagozytoseleistung neutrophiler Granulozyten und die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies bei beiden Gruppen reduziert. Die Granulozytenfunktion besserte sich nach Beginn der Therapie und war innerhalb von drei Tagen in der Cefodizim-Gruppe normal und innerhalb von sieben Tagen in der Ceftriaxon-Gruppe normal (p < 0,05). In der Cefodizim-Gruppe wurde 14 Tage nach Beginn der Therapie eine vermehrte Phagozytoseleistung neutrophiler Granulozyten gemessen (p < 0,05). Es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen der Phagozytoseleistung neutrophiler Granulozyten und der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies vor der Therapie (r = 0,674; p < 0,005). Eine Verbesserung der Granulozytenfunktion mit Cefodizim könnte ein Vorteil bei Patienten mit schlechter Phagozytenfunktion sein [5]. In einer weiteren Arbeit [6] wurde das klinische Outcome bei der Behandlung von spitalspflichtigen Pneumonien bei Patienten mit einem mittleren Lebensalter von 60 Jahren mit Cefodizim versus Ceftriaxon verglichen. Die Arbeit wurde an 2 Zentren in Österreich durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit neuen respiratorischen Symptomen, einem neuen Infiltrat im Lungenröntgen, Fieber > 38,5 °C (axillär), feuchten Rasselgeräuschen, Tachycardie und Tachypnoe (> 20/min). Die Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert: Ceftriaxon (1 x 50 mg/kg i.v.,) oder Cefodizime (1 x 50 mg/kg i.v.) für 7 - 14 Tage. Die Endpunkte waren: Heilung (restitutio ad integrum), Verbesserung (Evidenz einer Verbesserung einiger Infektions-bezogenen Parameter, jedoch keine restitutio ad integrum), oder Versagen (Notwendigkit zusätzlicher antiinfektiver Therapie, Persistenz der Infektion, Tod). 72 Patienten konnten evaluiert werden (38 mit Ceftriaxon und 34 mit Cefodizim Behandelte). Die demografischen Daten sind in Tabelle 1
und die klinischen Symptome in Tabelle 2 dargestellt. Laborwerte sind in Tabelle 3 zu sehen. Tabelle 4 zeigt die vor Therapie nachgewiesenen Erreger. Klinische Heilung wurde bei 27/38 Ceftriaxon-behandelten Patienten (71 %) und 28/34 (82 %) Cefodizim-behandelten Patienten (p < 0,01) erreicht. Eine Verbesserung sah man bei 8/38 (21 %) Ceftriaxon-behandelten Patienten und bei 4/34 (12 %) Cefodizim-behandelten Patienten (p < 0,05). 3/38 (8 %) Patienten der Ceftriaxon-Gruppe und 2/34 (6 %) Patienten der Cefodizim-Gruppe waren Therapieversager (p > 0,05). Zusätzliche antiinfektive Therapien waren bei 6/38 (16 %) der Ceftriaxon-Gruppe und bei 2/34 (6 %) Patienten der Cefodizim-Gruppe notwendig (p < 0,01). Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes war kürzer in der Cefodizim-Gruppe (7,8 ± 2,2 vs. 13,8 ± 5,0 Tage in der Ceftriaxon-Gruppe, p = 0,01). Zudem verschwanden die Pneumonie-Symptome schneller in der Cefodizim-Gruppe (Tabelle 5, 6) [6].
Diese Arbeiten zeigen, dass Cefodizim Eigenschaften besitzt, die über die antimikrobiellen hinausgehen. Vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem, wie ältere Patienten in Alters- und Pflegeheimen, könnten in einer Dosierung von 1 x 1 g i.m. bzw. 1 x 2 g i.v. von diesen Effekten profitieren. Es sind jedoch weitere Arbeiten notwendig, um die optimale klinische Applikation festzulegen [7].

Tabelle 1: Demografische Daten von 72 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie

Parameter	Ceftriaxon- behandelte Patienten (mean ± SD)	Cefodizim- behandelte Patienten (mean ± SD)	p-Wert
Geschlecht (w./m.) Alter (Jahre) Größe (cm) Gewicht (kg) Körpertemperatur (°C) Atemfrequenz/min Puls/min Symptomdauer (Tage) zusätzl. Erkrankungen (n)	14/24 60 ± 20 170 (± 9) 70 (± 17) 38,8 (0,8) 29 (± 4) 101 (± 18) 3 (± 2) 15/38	20/14 61± 18 170 (± 8) 74 (± 14) 38,5 (0,7) 32 (± 3) 95 (± 23) 4 (± 4) 16/34	NS 0,74 0,96 0,36 0,19 0,06 0,24 0,47 NS

Tabelle 2: Klinische Befunde vor der Therapie

Parameter	Ceftriaxon- behandelte Patienten	Cefodizim- behandelte Patienten	p-Wert
Fieber Schüttelfrost Schmerzen bei Atmung Husten Kopfschmerzen Dyspnoe Dämpfung (Perkussion) reduzierte Vesikuläratmung feuchte Rasselgeräusche	34/34 22/38 18/37 34/38 9/38 25/38 20/38 16/38 34/38	27/31 16/34 20/34 24/34 10/34 17/34 13/34 15/34 32/34	0,19 0,37 0,40 0,06 0,59 0,18 0,23 0,87 0,81

Tabelle 3: Vergleich der Laborwerte vor Behandlung, am Tag 3 und am Tag 7

Tabelle 4: Pathogene Keime vor der Behandlung

Tabelle 5: Vergleich der Symptome und Befunde am Tag 3

Tabelle 6: Vergleich der Symptome und Befunde am Tag 7

Literatur:

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. Dr. Christoph Wenisch
Med. Univ.-Klinik, Abteilung für Infektiologie
A-8036 Graz, Auenbruggerplatz 15
E-Mail: christoph.wenisch@uni-graz.at