E. Schmutzhard, B. Pfausler, H. Spiss, K. Engelhardt
Univ.-Klinik für Neurologie, Neurologische Intensivstation, Innsbruck
(Leiter: Univ.-Prof. Dr. E. Schmutzhard)

• Definition
• Epidemiologie
• Pathogenese
• Mikrobiologie
• Symptomatik
• Diagnostik
• Komplikationen
• Differentialdiagnose
• Therapie bzw. Management
• Therapie der Komplikationen
• Prognose
• Meningokokken
• Pneumokokken
• Literatur

Definition

Eine akute purulente Meningitis ist eine akute (bis subakute) Infektion der Leptomeningen, die durch die Bluthirnschranke überwindende Bakterien oder, in seltenen Fällen, Protozoen (frei lebende Amöben) verursacht wird und mit charakteristischen chemischen und zellulären Veränderungen des Liquor cerebrospinalis vergesellschaftet ist.

Theoretisch kann jedes Bakterium eine akute Meningitis verursachen. Die wichtigsten bakteriellen Erreger einer community-akquirierten bakteriellen Meningitis sind

• Haemophilus influenzae Typ B (HlB),
• Neisseria meningitidis (Meningokokken) und
• Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken).

Nicht bakterielle Erreger einer purulenten Meningitis sind frei lebende Amöben der Spezies Naegleria fowleri.

Epidemiologie

Die Inzidenz der akuten purulenten Meningitis beträgt 3-10/1 00.000 Menschen pro Jahr. Im ersten Lebensmonat ist die altersspezifische Inzidenz am höchsten, ca. 2/3 aller sporadischen purulenten Meningitisfälle werden bei Kindern unter 5 Jahren beobachtet, ca. 3/4 aller purulenten Meningitisfälle bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren. Es besteht ein leichtes Überwiegen weiblicher Patienten (m:w = 1: 1,7). Neben den Alters- und Geschlechtsunterschieden sind vor allem geographische Unterschiedlichkeiten sowohl in der Inzidenz als auch im Erregerspektrum besonders hervorzuheben. Während Meningokokken die einzigen Erreger sind, die größere bzw. bedrohliche Epidemien einer bakteriellen Meningitis verursachen, können sporadisch auftretende purulente Meningitiden theoretisch von jedem bakteriellen Erreger ausgelöst werden. Die relative Häufigkeit, mit der die einzelnen Bakterienspezies eine purulente Meningitis verursachen, ist eindeutig altersabhängig. E. coli, Gruppe-B-Streptokokken, Listeria Spezies sowie Pseudomonas Spezies spielen bei Neugeborenen (< 1 Monat) eine überwältigende Rolle. Bei Kindern wurde bis zur Einführung der aktiven Immunisierung gegen HiB dieser Meningitiserreger am häufigsten gesehen, bei ausreichendem HiB-Durchimpfungsgrad sind derzeit Meningokokken, aber auch Pneumokokken die häufigsten Meningitiserreger bei den unter 15-Jährigen. Im höheren Lebensalter sind Pneumokokken (bis zu 50% aller Meningitisfälle), seltener Meningokokken, sowie Listerien die häufigsten Erreger der community-akquirierten Meningitis (in dieser Reihenfolge).

Tabelle 1 listet die altersbezogenen prädisponierenden Faktoren.

Pathogenese

Eine bakterielle community-akquirierte Meningitis durch die drei wichtigsten Erreger (HiB, Meningokokken und Pneumokokken, i.e. enkapsulierte Mikroorganismen) läuft entsprechend einer typischen Abfolge von Ereignissen ab: Die initiale Kolonisierung der Schleimhaut des oberen Respirationstraktes wird von einer hämatogenen Streuung gefolgt, die Bluthirnschranke wird penetriert, und die Erreger vermehren sich letztlich im Liquor-/Subarachnoidalraum. Die Polysaccharidkapsel ist typisch für die wichtigsten 3 Meningitiserreger (HiB, Meningokokken, Pneumokokken), aber auch für E. coli oder Gruppe-B-Streptokokken (siehe Neugeborenenmeningitis). Diese Kapselbildung ist ein wesentlicher Schutzmechanismus vor der Phagozytose durch neutrophile Granulozyten und inhibiert auf verschiedene Weisen die antikörperunabhängige komplementmediierte bakterizide Aktivität. Im Affenexperiment konnte gezeigt werden, dass die initiale Eintrittspforte von HiB in das zentrale Nervensystem der Plexus chorioideus ist, der die frühesten histopathologischen Entzündungszeichen zeigt. Nach dem Verlassen der entzündlich veränderten Plexus-chorioideus-Kapillaren invadieren die Erreger die Seitenventrikel und letztlich den Subarachnoidalraum.

Mikrobiologie

Obwohl geographische/regionale Unterschiede bestehen, sind weltweit gesehen ca. 75-80% aller community-akquirierten bakteriellen Meningitiden den großen drei zuzuordnen: Haemophilus influenzae Typ B (HiB), Neisseria meningitidis (Meningokokken) und Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken), wenngleich die unterschiedliche Gewichtung dieser Erreger nicht nur geographisch, sondern auch im Verlauf der Zeit durch gesundheitspolitische Maßnahmen (z.B. HiB-Impfung) beeinflusst wurde. Tabelle 2 listet die altersspezifische Häufigkeit der wichtigsten Erreger auf.

Einteilung der Meningokokken in Serogruppen und Subtypen
Die Klassifizierung in Serogruppen beruht auf strukturellen Unterschieden in den Kapselpolysacchariden sowie auch unterschiedlichen Agglutinationsreaktionen mit spezifischen Antisera. Die Serogruppenklassifizierung hat epidemiologische und gesundheitspolitische Implikationen. Derzeit sind 13 Serogruppen bekannt: A, B, C, D, H, I, K, L, X, Y, Z, 29 E und W 135. Serogruppen A, B, C, y und W 135 stellen den überwiegenden Anteil an Meningokokkenerkrankungen. In Mitteleuropa spielen vor allem Serogruppe-B-Meningokokken (in jüngsten Jahren auch Serogruppe C) eine wesentliche Rolle, während im so genannten Meningitisgürtel Afrikas, aber auch in Nordindien und Nepal die letzten Epidemien durch Serogruppe-A-Meningokokken bedingt waren.

Neurologische Symptomatik (Tab. 3)
Mehr als die Hälfte der Patienten mit einer community-akquirierten bakteriellen Meningitis berichten über Symptome des oberen Respirationstraktes im Sinne eines grippalen Infektes, einer Pharyngitis, oder auch Otitis media, die der eigentlichen Erkrankung vorausgehen. Der Übergang in die meningitische Symptomatik geht bei bis zu 50% der Patienten in einem Zeitraum von 1- 7 Tagen vor sich, so dass die Frühdiagnose bei diesen Patienten oft schwierig zu stellen ist. In den übrigen 50 (-75)% der Patienten ist der Krankheitsbeginn akut bis perakut, mit einer Dauer von wenigen Stunden bis 1 Tag. Nach einer kurzen Phase von uncharakteristischen Symptomen wie Nausea, all- gemeinem Krankheitsgefühl, Muskelschmerzen entwickelt sich ein charakteristischer Symptomenkomplex, der als meningeales Syndrom bezeichnet wird.

Tabelle 3: Typische neurologische und allgemeine/systemische Symptomatik bei bakterieller Meningitis Alter Neurologische Symptomatik Systemische Symptomatik < 5 Jahre Menigismus Beeinträchtigung der Bewusstseinslage Kopfschmerzen Reizbarkeit/organisches Psychosyndrom Erbrechen/Nausea Zerebrale Anfälle Ataxie Neurologische Herdsymptome Hirnnervenläsion Fieber Zeichen einer Infektion des oberen Respirationstraktes Petechien od. Purpura Veränderungen von: Qualität des Schreiens Hautfarbe Hydrationszustand Antwort auf sozialen Stimulus 15 - 50 Jahre Menigismus Veränderung der Bewusstseinslage, Desorientiertheit Verwirrtheit Erbrechen/Nausea Photophobie Hirnnervenläsionen Fieber Symptome des oberen Respirationstraktes Petechien/Purpura Sepsissyndrom > 50 Jahre Menigismus Desorientiertheit, Verwirrtheit Bewusstseinstrübung-Koma Kopfschmerzen Zerebrale Krampfanfälle bis zum Status epilepticus Neurologische Herdsymptome Hirnnervenläsionen Hirnstammsymptomatik Fieber Symptome des oberen Respirationstraktes Sepsissyndrom

Meningeales Syndrom (charakteristischer Symptomenkomplex)

• Kopfschmerzen
• Photophobie
• Nackensteifigkeit bis zum Opisthotonus
• Positives Lasègue-Zeichen
• Positives Kernig-Zeichen und positives Brudzinski-Zeichen
• Vegetative Störungen
• Hyperpathie der Haut
• Im Verlauf - psychomotorische Beeinträchtigung

Die klassische Trias der bakteriellen Meningitis mit Nackensteifigkeit, Fieber und Veränderung der Bewusstseinslage findet man bei maximal 2/3 der Patienten mit community-akquirierter bakterieller Meningitis. Allerdings ist in nahezu allen Fällen zumindest eines der drei Symptome deutlich ausgeprägt

Zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung weisen 80% der erwachsenen Patienten mit bakterieller Meningitis eine Beeinträchtigung des Bewusstseins oder der Bewusstheit auf. Ca. die Hälfte der Patienten sind zu diesem Zeitpunkt verwirrt, desorientiert oder somnolent, 1/5 der Patienten zeigt einen Sopor, nur auf stärkere äußere Reize bzw. Schmerzreize antwortend/reagierend, mindestens 5% der Patienten sind zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung bereits komatös. Das Ausmaß der Bewusstseinsstörung zum Zeitpunkt des Therapiebeginns beeinflusst eindeutig die Prognose. Neben der Beeinträchtigung der Bewusstseinslage sind beim Erwachsenen, insbesondere bei Pneumokokkenmeningitis, und bei Kindern mit HiB-Meningitis bei nahezu einem Drittel der Patienten tonisch klonisch generalisierte Anfälle zu beobachten. Bei 10-20% der Patienten, häufiger bei Pneumokokken- als HiB- oder Meningokokkenmeningitis, finden sich fokale neurologische Ausfälle. Nur selten treten neurologische Herdsymptome in der Frühphase der bakteriellen Meningitis (insbesondere Pneumokokkenmeningitis) auf, eventuell als so genannte Todd' sche Parese nach einem fokal eingeleiteten, sekundär generalisierten tonisch klonischen Anfall. Erst im Verlaufe einer bakteriellen (bes. Pneumokokken-) Meningitis (Tag 4 - 7) finden sich vaskulär-ischämisch bedingte Herdsymptome (bei Arteriitis) bzw. Herdsymptome (und eventuell auch fokale und/oder generalisierte tonisch klonische Anfälle) als Folge einer septischen Sinusvenenthrombose. Ca. ein Drittel aller intrakraniellen Komplikationen sind zerebrovaskulärer Natur, sie inkludieren Vasospasmus, vaskulitische Verschlüsse, aneurysmatische Ausweitungen, Extravasation des Kontrastmittels sowie Thrombose der kortikalen Venen oder der zerebralen Sinus.

Ein diffuses Hirnödem, ein Hydrocephalus occlusus oder aresorptivus führt zur raschen Entwicklung der klinischen Symptome eines erhöhten Hirndrucks mit Störung der Pupillenmotorik, der Optomotorik, dem Auftreten von Koma, vegetativen Symptomen (Bradykardie, Atemregulationsstörung) und letztlich dem Auftreten von Dekortikations- und Dezerebrationsmustern. Aufgrund der raschen Dynamik, mit der sich die Hirndruckerhöhung entwickelt, ist fundoskopisch praktisch nie eine Stauungspapille zu sehen. Das Vorhandensein einer solchen weist immer auf andere eigenständige oder auch mit der aktuellen Infektionskrankheit in Zusammenhang stehende Erkrankungen, wie subdurales Empyem oder Hirnabszess hin.

Andere Organmanifestationen (Tab. 3)
25 bis 50% der erwachsenen Patienten mit Pneumokokkenmeningitis zeigen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Pneumonie. Eine Otitis media oder paranasale Sinusitis wird bei bis zu einem Drittel der Pneumokokkenmeningitis-Patienten gesehen. Andere parameningeale infektiöse Foci oder ein Liquorleck nach Schädelhirntrauma sind ebenfalls wesentliche prädisponierende Faktoren.

Petechien oder eine purpura fulminans, die hauptsächlich im Bereich der Extremitäten, aber auch - insbesondere im Verlaufe - am Stamm lokalisiert sind, letztlich im Bereich der Schleimhäute ebenfalls zur Beobachtung kommen, weisen in Zusammenhang mit Fieber und Meningismus und dem typischen Alter (2-6 Jahre, bzw. 14-20 Jahre) unter allen Umständen auf eine Meningokokkenerkrankung hin. Ca. 50% aller Patienten mit einer Meningokokkenmeningitis zeigen diese Hautveränderungen. Bei schweren Verläufen entwickeln sich Nekrosen der Haut, eventuell Gangrän von Zehen, Fingern und in seltenen Fällen der Extremitäten. 10 bis 20% der Patienten mit einer Meningokokkeninfektion (Meningitis plus Bakteriämie) entwickeln ein Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, das durch den plötzlichen Beginn einer fieberhaften Erkrankung, große konfluierende Petechien und Ekchymosen der Haut und Schleimhäute, inklusive Gangränentwicklung der Extremitäten oder Finger/Zehen gekennzeichnet ist, außerdem besteht ein septischer Schock mit massivster Hypotonie, Tachykardie, eine schwerste disseminierte intravasale Gerinnungsstörung und eine Nebennierennekrose.

Neurologische Diagnostik
Eine bakterielle Meningitis muss bei jedem Patienten mit der typischen Trias des meningealen Syndroms - Nackensteifigkeit, Fieber, Veränderung der Bewusstseinslage - vermutet werden. Bei älteren Menschen, bei bestimmten Erregern (gramnegativen) sowie bei komatösen Patienten können allerdings der typische Meningismus und die meningealen Irritationszeichen fehlen. Nur zwei Drittel der Patienten mit community-akquirierter bakterieller Meningitis zeigen diese klassische Trias, allerdings ist praktisch in jedem Fall zumindest eines dieser drei Symptome deutlich ausgeprägt.

Lumbalpunktion
Zur Sicherung der Diagnose einer bakteriellen Meningitis ist die Lumbalpunktion essentiell. Allerdings muss bei Vorhandensein einer Bewusstseinsstörung (Verdacht auf erhöhten intrakraniellen Druck) und insbesondere bei eindeutig fassbaren neurologischen Herdsymptomen (Verdacht auf Hirnabszess, subdurales Empyem) einer Lumbalpunktion eine bildgebende Untersuchung, z.B. eine zerebrale Computertomographie, vorausgehen. Die in der Diagnostik der akuten bakteriellen Meningitis wesentlichen Liquorparameter sind in Tabelle 4 aufgelistet.

 

Tabelle 4: Wesentliche Liquorparameter Akute Phase Proliferationsphase (subakut) Reparationsphase Farbe Eitrig trüb Trüb bis klar Klar Zellzahl Zu Beginn evtl. < 300/µl, rasch > 1000/µl > 100/µl 30 - 90/µl Zellbild Überwiegend segmentkernige, neutrophile Granulozyten, auch monozytäre und histioetikuläre Zellen, selten lymphozytäre Zellen Abfall der segmentkernigen Granulozyten, Anstieg der monozytären und lymphozytären Zellen, einzelne Plasmazellen Gemischtzellig, lymphozytäre Zellen Eiweiß > 100 mg/dl ca. 100 mg/dl Normal Zucker < 40 mg/dl Normalisierung Normal Liquor/Serum Glukose-Ratio < 0,4 < 0,4 Normal Laktat > 3,8 mmol/l Normalisierung Normal

Mikrobiologische Diagnostik
Bei der akuten bakteriellen Meningitis muss bei der Lumbalpunktion immer auch die Asservierung einer maximal sterilen Probe zur Liquorkultur gefordert werden. Während bei unbehandelten Patienten mit bakterieller Meningitis das Ergebnis der Liquorkultur in 70 bis 90% ein positives Ergebnis bringt, sinkt dieser Prozentsatz nach antibiotischer Vorbehandlung auf 30 bis 50%. Neben der Liquorkultur sind bei Patienten mit community-akquirierter Meningitis auch Blutkulturen und Rachenspülflüssigkeitskulturen vor dem Beginn der antibiotischen Therapie zu gewinnen.

Die Untersuchung des Liquors mittels Gramfärbung erlaubt eine rasche und akkurate Identifizierung des Erregers. Wenn der Liquor trüb ist, wird er zur Gramfärbung nativ verwendet, bei klarem Liquor sollte er vor der Gramfärbung zentrifugiert werden.

Während des Krankheitsverlaufes sind folgende Symptome unbedingte Indikationen zur Durchführung einer zerebralen CT (oder MRT):

• Persistierendes Fieber
• Neu sich entwickelndes Fieber
• Prolongiertes neurologisches Defizit oder Bewusstseinstrübung
• Neu auftretende rezidivierende zerebrale Anfälle
• Zeichen des erhöhten Hirndrucks
• Neuentwicklung fokaler neurologischer Defizite

Typische CT-Befunde:

• Anspeicherungen der Leptomeningen und des Ventrikelependyms
• Hirnödem mit Verstreichung der Gyri-Sulci-Zeichnung und Aufhebung des kortikomedullären Kontrastes
• In Einzelfällen - ein Hydro-/Pyocephalus

Neurologische und nicht neurologische Komplikationen tragen zur nach wie vor beträchtlichen Morbidität und Mortalität der community-akquirierten bakteriellen Meningitis bei. Nur knapp mehr als die Hälfte der Patienten wird nach einer bakteriellen Meningitis wieder vollständig hergestellt sein. Akute Komplikationen (Frühkomplikationen), die in den ersten wenigen Tagen der akuten bakteriellen Meningitis auftreten, intermediäre Komplikationen, die nach 3-8 Tagen typischerweise den Verlauf prägen, und Langzeitkomplikationen, die auch nach mikrobiologischer vollständiger Heilung persistieren, erschweren den Krankheitsverlauf.

Neurologische und nicht neurologische Komplikationen stellen gleichermaßen oft unüberwindliche Anforderungen an das Behandlungsteam. In einem unselektionierten Patientengut von 86 konsekutiven adulten Meningitisfällen traten bei 15,1% zerebrovaskuläre Komplikationen auf, bei 14% ein Hirnödem, bei je 11,6% ein Hydrocephalus und septisches Schockgeschehen, bei 8,1% eine disseillinierte intravasale Koagulopathie, 8,1% entwickelten eine transtentorielle Herniation und bei 3,5% verkomplizierte ein ARDS den Verlauf. Insbesondere früh irn Krankheitsverlauf sind bestimmte bakterielle Erreger typisch für einzelne Komplikationen (Tab. 5).

Tabelle 5: Komplikation der akuten bakteriellen Meningitis typische Erreger Hörverlust/Taubheit HiB, Meningokokken, Streptococcus sius Anfälle Pneumokokken, HiB, Gruppe-B-Streptokokken Neurologische Herdsymptomatik (vaskulär/ischämisch) Pneumokokken Hirnvenen-/Sinusvenenthrombose HiB Hydrocephalus HiB, Gruppe-B-Streptokokken, Pneumokokken Hirnnervenläsionen Meningokokken, Listerien Panophtalmitis Meningokokken, Pneumokokken, HiB Subduraler Erguss HiB, Pneumokokken Septische Arthritis Meningokokken, Staphylococcus aureus Herpes labialis Pneumokokken, Meningokokken Purpura, Petechien Meningokokken, Pneumokokken, Listerien Schocksyndrom Meningokokken, andere gramnegative Bakterien HiB: Haemophilus influenzae Typ B

Tabelle 6 listet die wesentlichen Differentialdiagnosen der akuten bakteriellen Meningitis auf.

Tabelle 6: Differentialdiagnose einer akuten bakteriellen, eitrigen Meningitis Diagnose Differentialdiagnostisches Stichwort Differentialdiagnostische Untersuchung Virale Meningitis Saisonale Verteilung, Leukozyten, CRP, Liquor Liquor, Blutbild, CRP Akute syphilitische Meningitis Schanker, makulopapulöses Exanthem, generalisierte Lymphadenopathie Liquor, THPA, VDRL Neuroborreliose Zeckenstich, Erythema migrans, saisonale Verteilung Liquor, Serologie Leptospirenmeningitis Exposition, biphasischer Verlauf, Konjunktivitis Liquor, Serologie Rickettsien Exposition, Arthropodenstich, Hautmanifestation Hautbiopsie Tuberkulöse Meningitis Exposition, Krankheitsverlauf (subakut bis chronisch) Liquor, deutlich erhöhtes Liquoreiweiß, Bildgebung: basale Meningitis, Hydrocephalus Pilzmeningitiden Subakut bis chronisch, Exposition; Immunsuppression Liquor, Tuschepräparat, Antigen-Detektion Akute purulente Meningitis durch frei lebende Amöben (Naegleria fowleri) Schwimmbadexposition, Jahreszeit (Sommer), warmes Klima Ausschließlich Granulozyten, negative Gramfärbung im Liquor; Trophozoiten im Nativ-Liquor Septische Herdenzephalitis bei bakterieller Endokarditis Embolische Hirninfarkte, mykotische Aneurysmen Bildgebung, Blutkultur, Echokardiographie, Gramfärbung aus Hautabstrichen Chemische Meningitis Kraniopharyngeom, Epidermoidtumor (insbes. hintere Schädelgrube) Bildgebung Hypersensivitätsreaktion (eine Meningitis ist in seltenen Fällen das führende Symptom) Medikamentenexposition Anamnese, Eosinophilie Systemischer Lupus erythematodes Grundkrankheit, Hautläsionen Antinukleäre Antikörper Behçet-Syndrom Urogenitale Ulzera, Uveitis, Arthritis HLA B 27 Mollaret-Meningitis Rezidivierende mononukleäre Pleozytose Epitheliale/endotheliale Zellen im Liquor Hirnabszess Initiale Herdsymptomatik Bildgebung Cave: Lumbalpunktion Epi-, subdurales Empyem Frühzeitig ausgeprägte Herdsymptomatik, einseitiger Kopfschmerz Bildgebung Cave: Lumbalpunktion Septische Sinusvenenthrombose Parameningeale Infektion, hämorrhagische venöse Infarzierung Bildgebung, Kernspintomographie, evtl. zerebrale Panangiographie Zerebrale Malaria Tropenaufenthalt, Fiebertyp, normale Leukozytenzahl Blutausstrich Malignes Neuroleptikasyndrom Neuroleptikatherapie, Rigor aller Extremitäten, Rhabdomyolyse CPK, Myoglobinurie Subarachnoidalblutung Plötzliche Kopfschmerzen, kein Fieber Zerebrale Computertomographie, blutiger (xantochromer) Liquor, zerebrale Panangiographie

Die Tabellen 7 - 11 listen die empirische bzw. fokussierte antibiotische Therapie und ihre Dosis. Abbildung 1 stellt den empfohlenen Management-Algorithmus dar.

Abbildung 1: Empfohlener Management-Algorithmus   VERDACHT AUF BAKTERIELLE MENINGITIS Hautinspektion Vitalparameter kontrollieren Atmung sicherstellen, rechtzeitige Intubation Schocktherapie, wenn erforderlich Etablierung eines venösen Zuganges Beeinträchtigung der Bewusstseinslage (Somnolenz, Stupor, Koma) oder Papillenödem bei Fundoskopie oder Fokal-neurologisches Defizit     NEIN         JA                     BLUTKULTUR RACHENSPÜLFLÜSSIGKEITSKULTUR BLUTKULTUR RACHENSPÜLFLÜSSIGKEITSKULTUR             Empirische Antibiotikatherapie             CCT (evtl. mit i.v. Kontrastmittelapplikation)         Keine Raumforderung Raumforderung     Lumbalpunktion   • Hirnabszess, Epiduralabszess, Subduralempyem • Neurochirurgische und HNO-Untersuchung und evtl. Intervention (mit Keimgewinnung) GRAMFÄRBUNG UND LIQUORKULTUR     Antibiose gezielt oder empirisch, inkl. Anaerobier Liquor typisch für bakterielle Meningitis         NEIN JA         Differentialdiagnosen Gramfärbung (oder Antigentest)             NEGATIV POSITIV         Empirische Antibiotikatherapie Gezielte Antibiotikatherapie     Behandlung von Komplikationen (DIC, Schock, SIADH, Hirnödem, zerebrale Krampfanfälle, zerebrale Ischämie, septische Sinusvenenthrombose, Hydrocephalus, Pyocephalus etc.)

Behandlungsdauer der antibiotischen Therapie:

• Meningokokken: 7 - 10 Tage
• Pneumokokken: 10 - 14 Tage
• HiB: 7 - 14 Tage
• Listerien: 3 - 6 Wochen
• Gruppe-B-Streptokokken,
• Staphylokokken,
• gramnegative Stäbchen: bis zu 3 Wochen

Eine Lumbalpunktion 24 - 48 Stunden nach Antibiotikabeginn ist zu empfehlen, vor allem um die Sterilisierung des Liquors feststellen zu können. Zu diesem Zeitpunkt ist die Zellzahl im Liquor nicht selten noch weiter angestiegen, und die Gramfärbung kann noch positiv sein, wenngleich die Kultur negativ bleibt, da die in der Gramfärbung gesehenen Erreger nicht mehr vermehrungsfähig sind. Die nach Beendigung der Antibiotikatherapie durchgeführte abschließende Lumbalpunktion unterstützt den klinischen Eindruck, die Afebrilität und die Normalisierung der Entzündungsparameter im Serum (Leukozytenzahl, CRP). Ein persistierendes Fieber über 10 Tage ist praktisch nie durch die Meningitis selbst bedingt, sondern muss Anlass geben, nach anderen Ursachen zu suchen, wie z.B. subdurales Empyem, extrazerebrale infektiöse Foci, medikamenteninduziertes Fieber etc. (Tab. 12).

Ein guter Therapieerfolg ist gegeben, wenn der Liquor innerhalb von 24 Stunden steril wird, die Liquorglukose nach 3 Tagen 40 mg/dl erreicht und das Liquoreiweiß nach 5 - 7 Tagen wieder im Normbereich ist, Fieberfreiheit besteht und die Zellzahl im Liquor unter 30/mm3 liegt. Zur Entlassung aus dem Krankenhaus muss eine komplette Normalisierung der Laborwerte nicht abgewartet werden, entscheidend ist, neben den o. a. Laborparametern, der klinische Verlauf und Zustand.

Adjuvante Therapie
Bakteriolytisch wirkende Antibiotika setzen bakterielle Zellwandbestandteile in überwältigender Menge frei, diese führen zu einer akuten Stimulation der inflammatorischen Kaskade mit Freisetzung von Zytokinen (TNF-alpha, lnterleukin-1 u.a.) und Prostaglandinen. Aus diesem Grunde könnte es möglich sein, dass eine Reduktion der Entzündungsantwort im Subarachnoidalraum mittels antiinflammatorischer Agenzien, gemeinsam mit der Antibiotikatherapie, den Verlauf und das Langzeitergebnis bei einem Patienten mit einer community-akquirierten bakteriellen Meningitis günstig beeinflusst. Unter dieser Vorstellung wurde in bisher 9 randomisierten doppelblinden Studien Dexamethason verabreicht. Bei Säuglingen und Kindern ist Dexamethason imstande, die postmeningitische Hörminderung/Taubheit (sensonneurale) signifikant zu reduzieren. Eine tägliche Dosis von 10 bis 12 mg/m2 Körperoberfläche (= 0,6 mg/kg Körpergewicht), auf 4 Tagesdosen aufgeteilt, wird für die Dauer von 3 bis 4 Tagen empfohlen. Wenn Kortikosteroide verabreicht werden, sollen sie unmittelbar vor oder zumindest gleichzeitig mit der ersten intravenösen Dosis des Antibiotikums verabreicht werden. Eine Studie zeigte, dass erwachsene Patienten, die Dexamethason erhielten, eine geringgradig niedrigere Mortalitätsrate bei Pneumokokkenmeningitis aufwiesen. Weitere Studien sind derzeit im Laufen, die Ergebnisse müssen abgewartet werden, bevor eine definitive Empfehlung zum Gebrauch von Dexamethason bei erwachsenen Patienten mit einer community-akquirierten Meningitis gegeben werden kann.

Neben den Kortikosteroiden wurden nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen, Prostaglandininhibitoren, Antiendotoxin-bindende Substanzen, monoklonale Antikörper gegen Endotoxin, Adhäsionsmoleküle, Zytokine etc., Tumor-Nekrose-faktor, Alpha-Antagonist (Pentoxifyllin), Thalidomid, das imstande ist, die TNF-alpha-Freisetzung zu blockieren, sowie Antioxidantien verabreicht, ohne jedoch das Ergebnis zu beeinflussen. Die maximal mögliche Flüssigkeitsrestriktion bei Kindern führt eher zu einer Verschlechterung des Verlaufs und der Langzeitergebnisse einer kindlichen bakteriellen Meningitis. Letztlich ist darauf hinzuweisen, dass es bei bakterieller Meningitis durch multiresistente Pneumokokken durch eine Reduktion der meningealen Inflammation und damit Reduktion der Durchlässigkeit der Bluthirnschranke (z.B. durch Steroide) nicht möglich ist, ausreichende Liquor-Vancomycinspiegel zu erreichen.

Interdisziplinäre Therapie
Ein Patient mit einer bakteriellen Meningitis und einem begleitenden Sepsissyndrom bedarf aggressiver und invasiver intensivmedizinischer Maßnahmen, wie z.B. zentralvenöser Katheter, eventuell sogar Pulmonalis-Katheter (Swan-Ganz-Katheter), frühzeitige Intubation und kontrollierte Beatmung, ausreichendes und kontrolliertes Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, ausreichende Analgosedierung und frühzeitige parenterale, so rasch wie möglich jedoch auf enteral umgestellte Ernährung.

Erhöhter Hirndruck
Wenngleich nur ca. 5% der Patienten mit einer akuten bakteriellen Meningitis massiverhöhte Hirndruckwerte (bis zu 50 mm Hg) aufweisen, besteht eine leichte bis mäßiggradige Hirndruckerhöhung beim Großteil dieser Patienten. Rechtzeitiges Erkennen und ebenso rechtzeitige Therapie sind essentiell. Ein erhöhter Hirndruck kündigt sich mit Bewusstseinsstörung, vegetativen Symptomen (Erbrechen) an, bei Fortschreiten wird der Patient komatös, eine Mydriasis mit fehlender Lichtreaktion der Pupillen, Dekortikations- und Dezerebrationsschablonen sowie Sistieren der Hirnstammreflexe sind die entsprechenden klinisch-neurologischen Korrelate des weiteren Fortschreitens des intrakraniellen Druckes. Da die Hirndruckentwicklung sehr rasch vor sich geht, ist eine Stauungspapille (Papillenödem) nur sehr selten (< 1 %) zu sehen. Bei erhöhtem intrakraniellem Druck führt eine Lumbalpunktion zur Beschleunigung der transtentoriellen und letztlich transforaminelIen Herniation. Neben dem für eine bakterielle Meningitis typischen diffusen Hirnödem kann ein Hydrocephalus (Pyocephalus) für eine Hirndruckerhöhung hauptverantwortlich sein. Dieser erfordert schnellstmöglich eine externe Ventrikeldrainage zur Hirndruckreduzierung. Die Therapie des zur Hirndruckerhöhung führenden Hirnödems ist in Tabelle 13 angeführt.

Tabelle 13: Behandlung des erhöhten Hirndrucks 1. Hydro-, Pyocephalus: externe Ventrikeldrainage 2. Oberkörperhochlagerung (30 °) 3. Hyperventilation, PaCO2 zwischen 30 und 35 mmHg 4. Osmotherapie: z.B. Mannit (250-500 mg/kg KG jeweils bei Bedarf als Bolus) 5. Barbiturattherapie (evtl. Propofol): initiale Dosis 1 mg/kg KG/Minute Gesamtdosis bis zu 500 mg Erhaltungsdosis 1-3 mg/kg KG/Stunde Titrierung der Erhaltungsdosis nach EEG 6. Steroide (Dexamethason)?

Bei einer akuten bakteriellen Meningitis ist ein diffuses Hirnödem meist eine Kombination eines vasogenen, zytotoxischen und interstitiellen Ödems. Ein zusätzliches Sepsissyndrom aggraviert die vasogene, ein Hydrocephalus die interstitielle Komponente. Sowohl ein Sepsissyndrom als auch eine beginnende Hirndruckerhöhung sind absolute Indikationen für ein frühzeitiges intensivmedizinisches Management, insbesondere rasche Intubation und mechanische Ventilation. Obwohl eine aggressive Hyperventilation (PaC02 < 25 mmHg) zu einer vorübergehenden weiteren Hirndrucksenkung beitragen kann, ist großer Wert darauf zu legen, dass PaC02- Werte < 30 mmHg nicht erreicht werden, da im Rahmen der Entzündungskaskade die zusätzliche, durch die Hyperventilation erreichte Vasokonstriktion den Vasospasmus aggravieren und zur fokalen oder diffusen Hirnparenchym-Ischämie führen könnte. Eine Osmotherapie mit Mannit (oder Glyzerol oder Sorbit) darf nur als Bolustherapie unter Aufrechterhaltung einer Serumosmolarität um 320 mOsm/L durchgeführt werden. Eine mehr als 48 Stunden lange Mannittherapie führt durch Einwanderung der osmotisch wirksamen Mannitmoleküle in den intrazellulären Raum zum Reboundphänomen und möglicherweise zur Verschlechterung des Hirnödems in der Spätphase. Eine Barbiturattherapie (Pentobarbital, Thiopental) wird nur unter engmaschigster EEG-Kontrolle - bis zum Erreichen eines "burst suppression"-Musters - durchgeführt. Größter Wert ist auf die Hautpflege zur Vermeidung von "Barbituratblasen" zu legen. Wenngleich Steroide (Dexamethason) imstande sind, zumindest unter den experimentellen Bedingungen des Tierversuches das vasogene und interstitielle Ödem günstig zu beeinflussen, ist der Einsatz von Dexamethason zur Hirnödemtherapie bei schwerster bakterieller Meningitis derzeit (noch) nicht gerechtfertigt. Die Permeabilität zerebraler Kapillarendothelien (Bluthirnschranke) wird durch Dexamethason gesenkt und damit das vasogene Hirnödem reduziert. Möglicherweise führt dieser Mechanismus jedoch zu einer Verschlechterung der Penetration der Antibiotika durch die Bluthirnschranke. Da bei deutlich gesteigertem intrakraniellem Druck der Perfusionsdruck nur schwer aufrechterhalten werden kann, vor allem bei Patienten, die im Rahmen eines begleitenden Sepsissyndroms eine arterielle Hypotonieneigung zeigen und auch auf hohe Dosen von Katecholaminen nicht mehr ausreichend ansprechen, kommt es zur Minderperfusion des Gehirns und damit zu einer doppelt bedingten Reduktion des Antibiotika-Angebotes im intrakraniellen Raum.

Eine bilaterale Kraniotomie mit Duraerweiterungsplastik ist im Einzelfall als Ultima ratio zu diskutieren.

Hydrocephalus (Pyocephalus)
Ein Hydrocephalus aresorptivus bzw. ein Hydrocephalus occlusus (Pyocephalus) führt zu rasch steigendem, lebensbedrohlichem intrakraniellem Druck. Eine raschestmögliche externe Ventrikeldrainage, die bei PyocephaIus eventuell bilateral angelegt werden muss (bei Okklusion des 3. Ventrikels), führt zur prompten Hirndrucksenkung.

Zerebrale Krampfanfälle
Bei bis zu 30% der Patienten (besonders Kinder und Erwachsene mit Pneumokokkenmeningitis) kommt es in den ersten Tagen ihrer Erkrankung zu meist generalisierten tonisch klonischen Anfällen. Schwere bzw. lang dauernde Anfälle, insbesondere ein generalisierter tonisch klonischer Status epilepticus sind per se lebensbedrohliche Krankheitsbilder und verschlechtem die Prognose. Eine raschest mögliche Applikation von Diazepam 10-20 mg i.v. bei Bereithaltung des Intubationsinstrumentariums unterbricht den tonisch klonischen Anfall. Sollten die tonisch klonischen Aktivitäten nach 20 mg Diazepam (oder Lorazepam) nicht sistieren, wird Diphenylhydantoin in der Dosis von 250 mg intravenös gegeben. Diese Dosis kann bis zur Gesamtdosis von 1.000 mg wiederholt werden. Wenn das Anfallsgeschehen auch mit dieser sequentiellen Therapie nicht unterbrochen werden kann, bedarf es einer Barbituratnarkose. Spätestens zu diesem Zeitpunkt ist der Patient intubationspflichtig.

Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement
Eine Flüssigkeitsrestriktion ist unter keinen Umständen indiziert, sie führt zur Verschlechterung der Prognose. Andererseits führt ein SIADH (bei Kindern nicht selten beobachtet) zur Hyponatriämie, deren Ausmaß und Dauer mit dem Auftreten neurologischer Langzeitschäden korreliert. Aus diesem Grunde ist eine nur auf Intensivstationen durchzuführende ausgewogene Bilanzierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes essentiell. Engmaschigste Elektrolytkonzentrationsmessungen im Serum und im Harn sind unabdingbar notwendig. Bei Hyponatriämien von < 130 mEq/l ist die Natriumzufuhr vorsichtig, aber kontinuierlich notwendig, 1 -bis 2-stündliche Elektrolytkontrollen verhindern zu rasches Anheben des Serum-Natriumspiegels und damit die Gefahr einer pontinen Myelinolyse.

Subdurale Ergüsse
In seltenen Fällen kompliziert ein raumfordernd wirksamer subduraler Erguss eine bakterielle Meningitis. Dieser, oder wenn Hinweise für ein subdurales Empyem (siehe dort) bestehen, erfordert nur bei raumfordernder Wirkung eine neurochirurgische Intervention (externe Ableitung).

Therapie der Vaskulitis (Arteriitis)
Neben dem diffusen Hirnödem führt eine Lumenseinengung im Rahmen vaskulitischer Prozesse zu einer zusätzlichen Reduktion der zerebralen Perfusion und damit zur Ischämiegefahr. Bevor das Fortschreiten des intrakraniellen Druckes zu einem Zusammenbrechen der zerebralen Autoregulation führt, kann eine Vaskulitis(Vasospasmus )-bedingte Lumenseinengung der Gefäße eventuell mit einer Triple-H-Therapie (Hypertonie, Hypervolämie, Hämodilution) - in Anlehnung an die Vasospasmustherapie der Subarachnoidalblutung - behandelt werden. Kardiopulmonales Monitoring (evtl. mit Swan-Ganz-Katheter) ist bei der Triple-H-Therapie unerlässlich. Katecholamine (Dopamin, Dobutrex, Arterenol, Neosynephrine ), Flüssigkeitsmengen (Ringerlaktat, NaCl etc.) bis zu 10 (15) Liter pro Tag sowie Hämodilution mit Hydroxyäthylstärke stellen das intensivmedizinische Grundgerüst der Triple-H-Therapie dar. Neben dem kardiopulmonalen Monitoring ist ein engstes Monitoring der Flüssigkeitsbilanz und der Elektrolyte unbedingt notwendig.

Septische Hirn-/Sinusvenenthrombose
Obwohl keine etablierten Studien über die Wirksamkeit der bei blander Sinusthrombose akzeptierten Vollheparinisierung bestehen, wird diese empfohlen, da bei alleiniger antibiotischer Therapie die Mortalität einer septischen Sinusvenenthrombose bei über 50% liegt.

Die Prognose der bakteriellen Meningitis wird durch das Alter des Patienten, den Erreger, die neurologische Symptomatik (Bewusstseinsstörung), die systemische Hypotonie (Sepsissyndrom) zum Zeitpunkt des Beginns der antibiotischen Therapie, vom Zeitraum des Beginns der Erstsymptome bis zur Diagnosestellung, von der adäquaten antibiotischen Therapie und vor allem von einer ausreichenden supportiven Therapie bestimmt. Während in der Vorantibiotika-Ära Mortalitäten von 70-100% bei bakterieller Meningitis beschrieben wurden, hängen die Mortalitätsraten in der Antibiotika-Ära neben den oben angeführten Prognose-verschlechternden Faktoren vor allem vom Erreger und vom Alter des Patienten ab: Bei Säuglingen bestehen (erregerunabhängig) Sterblichkeitsraten von 10 bis 25%, bei Kleinkindern und Kindern von 3-7% und bei Erwachsenen von 10-25%. Erregerabhängig finden sich Mortalitätsraten bei Pneumokokkenmeningitis von 19%, bei Meningokokkenmeningitis von 13% (bei Meningokokkenmeningitis 5 -10%, bei begleitender oder vorwiegender Meningokokkensepsis bis zu 25%) und bei HiB-Meningitis von 3%; Diese Letalitätszahlen sind Durchschnittswerte, regionale Letalitätsraten differieren zum Teil beträchtlich (Meningokokken: 4-10%, Pneumokokken: 12-24%, HiB: 2-5%). Die Mortalität steigt insbesondere bei älteren Patienten, bei initial komatösen Patienten (Verdreifachung der Mortalität) und bei initialen tonisch klonischen Anfällen. 98% der Patienten, die an der bakteriellen Meningitis versterben, weisen zumindest einen dieser drei Faktoren (Alter > 60, initiale Bewusstseinsstörung, zerebrale Krampfanfälle) auf. Eine community-akquirierte Meningitis trägt eine niedrigere Mortalität als eine nosokomiale Meningitis.

Chemoprophylaxe
Die Meningokokkenübertragung erfolgt meist bei engem Kontakt, Kinder unter 3 Jahren sind jedoch kaum Keimträger. Das Risiko einer Übertragung von Meningokokken im engen familiären/häuslichen Bereich ist 500- bis 800-fach erhöht, wobei der räumliche Abstand zur erkrankten Person direkt mit dem Infektionsrisiko korreliert. Grundsätzlich gilt, wie bei HiB, dass nur Patienten mit einem "Kissing mouth"-Kontakt eine Chemoprophylaxe verabreicht bekommen sollen. Ein "Kissing mouth"-Kontakt bedeutet, dass eine Person mit dem Indexfall mindestens vier Stunden pro Tag kontinuierlich im seIben Raum verbracht hat. In Schulen, Kindergärten, Heimen und Kasernen ist eine Prophylaxe nur bei einer Häufung von Meningokokkenerkrankungen bzw. Epidemien indiziert. Rifampicin, 2 x 600 mg durch 2 Tage hindurch, hat eine Keimträgereradikationsrate von mehr als 90%. Eine Kombination mit Doxizyklin (2 x 100 mg bei Erwachsenen) erreicht eine Eradikationsrate von über 99%. Als Alternativen kommen Ciprofloxacin (2 x 400 mg täglich durch 4 Tage) oral, oder Ceftriaxon (bei Schwangerschaft) in Frage. Da durch die konventionelle Meningitistherapie (z.B. Penicillin G intravenös) die Meningokokken nicht zuverlässig aus dem nasopharyngealen Raum eliminiert werden, wird vor der Entlassung aus dem Krankenhaus eine Rifampicinprophylaxe beim Patienten selbst empfohlen (Dosis siehe oben). Krankenhauspersonal und notfallsmedizinische Erstversorger sollen nur bei engstem Kontakt mit dem Patienten (z.B. Mund-zu-Mund-Beatmung, Intubation) einer Chemoprophylaxe zugeführt werden.

Immunprophylaxe
Ein tetravalenter Impfstoff gegen die Gruppen A, C, Y und W 135 steht zur Verfügung. Nur exponierte Personen sollen geimpft werden, z.B. Reisende in Epidemiegebiete oder Hochendemiegebiete Afrikas, Südasiens und eventuell Südamerikas sowie engste Kontaktpersonen eines an einem dieser vier Serotypen Erkrankten.

Chemoprophylaxe
Eine Chemoprophylaxe ist nur bei Kindern mit Mucoviszidose, bei Splenektomierten, bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, Sichelzellanämie und anderen immunsuppressiven Erkrankungen bzw. Zuständen indiziert. Für Patienten mit Liquorfistel zeigt eine Chemoprophylaxe keine Wirksamkeit. Es wird Penicillin oral mit einer Dosis von 60.000 Einheiten/kg KG/Tag (aufgeteilt auf 3 Einzeldosen) für die Dauer von 1 Woche verabreicht. Im Nasopharyngealraum kommt es nur bei ca. 60% zu einer Kolonisierungsverhinderung.

Immunprophylaxe
Der 23-valente Impfstoff deckt die wesentlichen Serotypen (der insgesamt 84) ab, alle eine Meningitis verursachenden Serotypen sind inkludiert. Bei unter 2-Jährigen ist der Antikörperanstieg unzuverlässig. Der Impferfolg bei Erwachsenen beträgt 90-95%, der Impfschutz beträgt 5-8 Jahre. Die Immunisierung wird bei älteren Menschen, immunsupprimierten Menschen, z.B. Diabetes mellitus, vor allem aber bei Patienten mit angeborener Asplenie oder Zustand nach Splenektomie bzw. bei funktioneller Hypo- oder Asplenie (z.B. bei Sichelzellanämie oder Thalassämie) empfohlen. Der Impferfolg wurde bisher an der Reduktion von pulmonalen Pneumokokkeninfekten gemessen, eine Reduktion der Pneumokokkenmeningitis war nie Gegenstand einer wissenschaftlichen Untersuchung. Eine operative Sanierung von Liquorfisteln, Knochen- oder Duralücken ist essentiell.

E. Schmutzhard: "Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems." Thieme Verlag, Stuttgart (2000).