J.P. Guggenbichler
Univ.-Klinik für Kinder und Jugendliche der Universität Erlangen/Nürnberg
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. W. Rascher)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Einleitung
• Therapeutische Maßnahmen bei Verdacht auf eine Fremdkörper-assoziierte Infektion
• Präventive Maßnahmen für Katheter-assoziierte Infektionen
• Prävention durch Materialmodifikation
• Schlussfolgerung
• Literatur

Zusammenfassung

Katheter-assoziierte Infektionen haben einen wesentlichen Einfluss auf das Leben und das Wohlbefinden von intensiv gepflegten Patienten.

Die Behandlung Katheter-assoziierter Infektionen durch S. epidermidis unter Belassung des Katheters ist schwierig und mit hohem Risiko verbunden, bei Infektionen durch S. aureus und Gram-negative Mikroorganismen praktisch unmöglich. Daher besteht die dringende Notwendigkeit für präventive Maßnahmen: Eine Ausstattung der Katheter-Oberfläche mit Antibiotika und Desinfektionsmittel weist beträchtliche Probleme bezüglich Wirksamkeitsspektrum, Dauer der Wirksamkeit und klinischer Wirksamkeit auf.

Die oligodynamische Aktivität von Silberionen bietet eine sehr gute Möglichkeit, diese Probleme zu lösen. Verschiedene Technologien, insbesondere die Beschichtung von Oberflächen, führten jedoch nicht zum erwarteten Resultat. Eine neue Technologie beschreibt die Imprägnierung des gesamten Kunststoffes mit Billionen von Nanopartikeln von Silber, was in einer Oberfläche von metallischem Silber von 2.000 cm² pro g Polyurethan (PU) resultiert und aufgrund dieser großen Oberfläche zur Freisetzung bakterizider Konzentrationen von Silberionen aus dem Katheter führt.

Zentrale Venenkatheter wurden mit dieser Technologie gefertigt und zeigten eine gute antimikrobielle Wirksamkeit und Biokompatibilität. Günstige Resultate wurden in experimentellen und in prospektiven, randomisierten, klinischen Studien mit dem Katheter der ersten Generation erhoben. Bei 660 Patienten konnte eine Reduktion Katheter-assoziierter Sepsis um 66% beobachtet werden. Im Rahmen einer Postmarketingstudie konnten die guten Studien-Resultate bestätigt werden.

In einer weiteren Studie mit einem optimierten Katheter mit einer Oberfläche von 2.000 cm² Silber zeigte sich eine verbesserte antimikrobielle Wirksamkeit. Bei 204 Patienten mit einer durchschnittlichen Liegedauer von 9,2 Tagen wurde eine einzige Katheter-assoziierte Sepsis (0,51/1.000 Kathetertage) beobachtet. Die Rate an bakteriell kolonisierten Kathetern betrug < 10%. Der Katheter zeigte eine sehr gute Bioverträglichkeit.

Durch die Aktivierung von Silber-Nanopartikeln konnte bei gleich guter Biokompatibilität eine weitere wesentliche Steigerung der antimikrobiellen Wirksamkeit erzielt werden. Die Dauer der antimikrobiellen Wirksamkeit beträgt > 370 Tage.

Die Technologie, den gesamten Kunststoff mit Nanopartikeln von aktiviertem Silber auszustatten und dadurch bakterizide Konzentrationen von Silberionen für einen langen Zeitraum gleichmäßig freizusetzen, kann auch bei zahlreichen anderen Medizinprodukten wie Sheldon-, Hickman-, urologischen Kathetern, externen und internen Ventrikeldrainagen und endotrachealen Tuben eingesetzt werden.

Diese Entwicklung kann zu einer wesentlichen Kostendämpfung im Gesundheitswesen beitragen. Dies ist besonders im Lichte der Einführung Diagnose-gestützter Abrechnungssysteme, bei denen Komplikationen nicht mehr gesondert erstattungsfähig sind, von Bedeutung.

Summary

Catheter related infections pose a substantial burden on patients lives and well-being. There are reports on mortality of these patients up to 30% in addition to a substantial prolongation of hospital stay. The estimated cost of therapy of a BSI is approximately 10,000 Euro per patient. Conservative treatment and eradication of S. epidermidis colonizing a catheter surface is difficult and with substantial risk to the life of the patient, the eradication of S. aureus and gram-negative enterobacteria as well as Candida is impossible.

There is a definitive need for antimicrobially active medical devices for prophylaxis. Endowment of catheters with antibiotics and disinfectants have substantial limitations regarding spectrum of activity, duration of activity and clinical efficacy. Large prospective randomised studies on silver sulfadiazine/chlorhexidine surface-impregnated catheters show a favourable trend but no statistical significant prevention.

The oligodynamic activity of silver has the greatest potential for prevention of catheter related infections. Various technologies in particular surface coating of these medical devices have been advocated previously with limited success. A new technology with impregnation of the entire catheter matrix with an increasing surface of silver resulting eventually in a surface of 2,000 cm²/g polyurethane (PU) has been developed.

Central venous catheters manufactured according to this technology have been investigated with good results of antimicrobial activity and biocompatibility. Favourable results in controlled prospective, randomised studies have been obtained in 860 patients (reduction of BSI of 66%). The catheter manufactured according to an improved technology has been investigated in 204 patients with a mean duration of catheter placement of 9.2 days. One catheter related BSI (0.51/1,000 catheter days) was diagnosed. The rate of catheter colonization was < 10%. The catheter was well tolerated. Favourable results in a postmarketing surveillance with 3,000 patients were documented.

A further improvement with increased antimicrobial activity was achieved by activation of silver nanoparticles. The superior results of in vitro tests and excellent biocompatibility let us expect an additional improvement of preventive measures.

The duration of antimicrobial activity lasts at least 370 days. The concept of impregnation of a polymer matrix, silicone and also ceramics
can be extended to various other clinical applications e.g. Sheldon, Hickman, Port catheters as well as urologic catheters and external
ventricular drainage systems. Substantial savings in the cost of patient care through prevention of complications can be expected which is
of particular importance with the disease oriented (DRG) remuneration system.

Eine nosokomiale Sepsis ist eine komplexe Erkrankung mit einer unakzeptabel hohen Letalität. Die Gesamtletalität an Sepsis auf einer Intensivstation beträgt ca. 20% [1]. Die 30-Tage-Letalität, definiert bei einem Krankheitsbild mit Sepsis, septischem Schock und Organ-Dysfunktion beträgt 30-50% [2]. Trotz zahlreicher Fortschritte im Bereich der Sepsistherapie und der Verfügbarkeit neuer Antibiotika hat sich die Letalität an Sepsis in den letzten 25 Jahren nicht wesentlich gebessert. Dies ist einerseits darauf zurückzuführen, dass immer kleinere Frühgeborene und immer ältere Patienten mit schweren Grundkrankheiten und ausgedehnteren chirurgischen Eingriffen behandelt werden. Anderseits ist es die zunehmende Resistenz bakterieller Mikroorganismen, die zu diesen Problemen beiträgt. Die Lösung dieses Problems in Form einer Reduktion der Inzidenz und Letalität kann nur durch eine multifaktorielle Betrachtungsweise in multidisziplinären Arbeitsgruppen angegangen werden:

Optimierte antimikrobielle Behandlung
durch sorgfältige klinische Überwachung und rechtzeitigen Beginn einer wirksamen antimikrobiellen Therapie, oftmals einer Kombinationstherapie, die die gegenwärtige Resistenzsituation auf Intensivstationen mit multiresistenten Mikroorganismen wie MRSA berücksichtigt [3, 4, 5]. Ein bisher weitgehend unberücksichtigtes Phänomen besteht darin, dass bei synergistisch wirkenden Kombinationen von Antibiotika von einer zeitversetzten Gabe der Kombinationspartner eine verbesserte antimikrobielle Wirkung im Gegensatz zu gleichzeitiger Gabe zu erwarten ist [6, 7].

Verbesserung der Beatmungsparameter
durch Absenkung des inspiratorischen Beatmungsdrucks und des PEEPS. Zu hohe Druckwerte führen innerhalb von Tagen zum Untergang von Lungengewebe. Eine Optimierung der Beatmungsparameter führt auch zu einer Verminderung Beatmungs-assoziierter Pneumonien [8, 9].

Verbesserung der Kreislaufsituation und der Sauerstoffutilisation
durch Optimierung der Verabreichung vasoaktiver Substanzen. Es ist heute allgemein akzeptiert, dass Dopamin und Dobutrex zwar zu einer Steigerung des Blutdruckes führen – die Mikrozirkulation durch diese Präparate jedoch oft negativ beeinflusst wird [10, 11].

Verbesserung der Gerinnungsparameter und der Mikrozirkulation
durch verschiedene Medikamente wie Drotrecogin. Eine Verschlechterung der Gerinnungswerte mit Verbrauchskoagulopathie kann durch Gabe von aktiviertem Protein C verbessert werden. Klinische Studien zeigen eine Reduktion der Letalität im Rahmen einer Sepsis von 31% auf 25%. Andere Medikamente wie AT III, Heparin müssen ebenso in diese Untersuchungen einbezogen werden [12].

Bestimmung des Einsatzes und die Optimierung der Verabreichung von antiinflammatorischen Medikamenten
Die antiinflammatorische Wirkung von verschiedenen Medikamenten einschließlich Kortikosteroiden und deren Beeinflussung der Wirksamkeit von proinflammatorischen Zytokinen muss noch besser verstanden werden. Bisherige Untersuchungen mit verschiedenen Präparaten, die zu einer Modifikation verschiedener Einzelbestandteile der Entzündungskaskade führten, wie Verabreichung von monoklonalen Antikörpern gegen TNF alpha, TNF-alpha-Rezeptor-Analoga brachten enttäuschende Ergebnisse [13, 14, 15].

Blutzuckerkontrolle
Enge Blutzuckerkontrolle und Einstellung sowie Optimierung der enteralen und parenteralen Ernährung:
Verbesserung der zeitlichen Abstimmung bezüglich des Beginns einer parenteralen Ernährung mit Aminosäuren und Fettlösungen ist dringend nötig [16, 17]. Es ist bekannt, dass der frühzeitige Beginn einer enteralen Sondenernährung nach einem großen chirurgischen Eingriff die bakterielle Translokation aus dem Intestinaltrakt verhindert. Die Verabreichung von sauren Galakturoniden als Rezeptor-Analoga zur Verhinderung der Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Intestinalmukosa wurde in experimentellen Untersuchungen und Tierversuchen bestätigt [18]. Ob durch Zugabe dieser sauren Galakturonide dieser Effekt noch verstärkt werden kann, wird gegenwärtig in einer klinischen Studie geprüft. Über sehr gute Erfahrungen und die Ergebnisse einer Pilotuntersuchung mit diesem Konzept bei Patienten nach Knochenmarktransplantation wird im nächsten Heft berichtet [19].

Ich möchte mich in diesem Beitrag auf die Behandlung und die Prävention Fremdkörper-assoziierter nosokomialer Infektionen konzentrieren, die wahrscheinlich den größten Beitrag zur Reduktion nosokomialer Todesfälle bringen könnten [20].

Die Frage nach der Erhaltungsmöglichkeit infizierter zentralvenöser Verweilkatheter wurde in den letzten Jahren bei Säuglingen und Kleinkindern insbesondere mit langzeitimplantierten Kathetern vom Hickman-Typ in vermehrtem Maße gestellt. Die Elimination von Mikroorganismen wie Coagulase-negativen Staphylokokken von Kunststoffoberflächen galt lange Zeit wegen der Biofilmbildung – und der dadurch behinderten Penetration von Wirkstoff durch den Biofilm – als praktisch unmöglich und in der klinischen Praxis kaum realisierbar. Daher bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit einer Katheter-assoziierten Infektion in der Entfernung des Fremdmaterials.

In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass zur Eradikation von Mikroorganismen, die eine Kunststoffoberfläche kolonisieren, 50- bis 100fach höhere Wirkstoffkonzentrationen erforderlich sind, als man nach der traditionellen Empfindlichkeitsprüfung durch die Bestimmung der MHK erwarten würde. Bei Untersuchungen von S. epidermidis hat sich gezeigt, dass trotz Biofilmbildung Wirkstoffkonzentrationen bestimmter Antibiotika, die 50- bis 100fach über dem MHK-Wert liegen, über 24 Stunden zu einer nachhaltigen Keimelimination führen können. Durch die Verabreichung eines Antibiotikums als Bolusdosis oder als Kurzinfusion über 30-60 Minuten hingegen ist keine antimikrobielle Wirksamkeit zu erreichen (Abbildungen 1, 2, 3) [21].

Abbildung 1: Absterbekinetik von Staph. epidermidis KH 11 und V2 in Kathetern unter kontrollierter Perfusion mit verschiedenen Antibiotika Abbildung 2: Absterbekinetik von Staph. aureus ATCC 25923 in Kathetern unter kontrollierter Perfusion mit verschiedenen Antibiotika Abbildung 3: Rasterelektronenmikroskopische Untersuchung eines mit Staphylococcus aureus ATCC 25923 besiedelten Polyvinylkatheters nach 48-stündiger Perfusion mit Imipenem/Cilastatin und Fosfomycin: Unvollständige Keimelemination

Bei S. aureus konnte durch keine der geprüften Wirkstoffgruppen eine Sanierung des kontaminierten Katheters erzielt werden.

Auch E. coli, P. aeruginosa und C. albicans konnten nicht mit Antibiotika von der Katheteroberfläche entfernt werden.

Diese Untersuchungen ermutigten jedoch, bei einer milden Verlaufsform einer Katheter-assoziierten Infektion klinische Untersuchungen durchzuführen. Es hat sich gezeigt, dass man in besonders gelagerten Fällen, wenn ein Katheter nicht oder nur unter besonders erschwerten Bedingungen ausgetauscht werden kann, einen kontaminierten Katheter „retten“ kann. Durch eine Änderung der Verabreichungsweise der Antibiotika – z.B. 1/3 der Tagesdosis als Dauerperfusion über eine Motorspritze und Verabreichung von 2/3 der Tagesdosis als Bolusapplikation in 8-stündlichen Intervallen – konnte bei einer klinischen Pilotstudie bei 9 von 10 Katheterinfektionen mit S. epidermidis der Katheter erhalten werden. Beim Nachweis von S. aureus konnte nur sporadisch und bei Gram-negativen Erregern und C. albicans in keinem Fall der Katheter erhalten werden [22].

Als Vorgehen bietet sich vor allem bei tunneliertem Langzeitkatheter und milder klinischer Symptomatik an, den Katheter unter antibiotischer Therapie und sorgfältiger klinischer Beobachtung zu belassen, bis die Diagnose mikrobiologisch gesichert ist.

Bei einer schweren klinischen Symptomatik oder Persistenz der klinischen Symptome >3 Tage sowie bei Auftreten von Komplikationen, wie septischen Thromboemboli, Verdacht auf Endokarditis (Ausschluss mit TEE), Herdnephritis, ist eine sofortige Entfernung des Katheters und der Beginn einer antimikrobiellen Behandlung indiziert. Wenn nötig, erfolgt die Insertion eines neuen Katheters auf der kontralateralen Seite. Das sog. „Umfädeln“ des Katheters über einen Führungsdraht birgt das Risiko in sich, dass bei einer Kontamination des Innenlumens der neue Katheter sofort erneut besiedelt ist. Dieses Vorgehen ist auch bei Vorliegen einer lokalen Infektion indiziert. Auch bei Isolierung von S. aureus, Enterokokken, Gram-negativen Mikroorganismen oder C. albicans ist eine sofortige Entfernung des Katheters und eine entsprechende antimikrobielle Behandlung indiziert. Bei Vorliegen einer Klappenerkrankung ist auch bei milder klinischer Symptomatik das Risiko, einen Katheter unter antibiotischer Therapie zu erhalten, zu groß. Ein ähnliches Vorgehen wird auch bei nichttunnelierten Kurzzeit- oder Sheldon-Kathetern empfohlen.

Insgesamt ist jedoch diese Vorgehensweise mit einem erheblichen Risiko und hohen Kosten verbunden, und man wird dies nur dann ins
Auge fassen, wenn ein zentralvenöser Zugang unbedingt erforderlich ist und eine Neuanlage problematisch erscheint.

Die Wahl eines Antibiotikums erfolgt nach Resistenzprüfung oder empirisch. Dies ist jedoch bei der gegenwärtig zunehmenden Resistenzproblematik auf Intensivstationen u.U. schwierig geworden. Zur Behandlung von Infektionen mit Coagulase-negativen Staphylokokken bietet sich Oxacillin, Cefazolin, Cefotiam, vorzugsweise in Kombination mit Vancomycin oder Fosfomycin an. Zur Behandlung einer S. aureus-Infektion ist zusätzlich zur obligaten Entfernung des Katheters eine Therapie mit Cefotiam, Oxacillin, bei MRSA ist nur Vancomycin, Fosfomycin, Linezolid oder Quinupristin/Dalfopristin indiziert; üblicherweise erfolgt eine Kombination zweier Antibiotika. Die Behandlung einer Infektion durch Enterobacteriaceae erfolgt mit einem Cephalosporin der III. Generation oder einem Carbapenem in Kombination mit einem Aminoglykosid. Die Behandlung einer Enterokokkeninfektion erfolgt mit Ampicillin + einem Aminoglykosid. Candida albicans erfordert die Verabreichung von Fluconazol oder Caspofungin i.v. [23, 24, 25].

Die Empfehlungen zur Freispülung von thrombosierten Kathetern mit einer verdünnten Heparin-Antibiotika-Lösung werden vor allem in der Kinderheilkunde sehr skeptisch betrachtet. Vor allem bei kleinen Frühgeborenen kann es durch das Heparin zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen. Bei allen Patienten kann die Ablösung von Thromben zu septischen Thromboembolien führen [26].

Maßnahmen zur intermittierenden Stilllegung einzelner Lumina bzw. des gesamten Katheters bestehen in der Antibiotika-Lock-Technik, wobei der Katheter bis zur Spitze mit einer konzentrierten Antibiotikalösung über mindestens 12 Stunden bis mehrere Tage gefüllt wird. Diese Methode zeigt bisweilen Erfolg, der jedoch kurzlebig ist. Bei der Elimination von Mikroorganismen bleiben Reste der Zellwand am Katheter haften und führen zu einer raschen Wiederbesiedelung (Abbildung 4) [27].

Ein Alkohol-Lock wird nicht empfohlen, da Alkohol den Weichmacher aus dem Katheter ausspült. Weichmacher sind potenziell toxisch, der Katheter wird steif und brüchig.

Abbildung 4: Rasterelektronenmikroskopische Untersuchung eines mit Staphylococcus aureus ATCC 25923 besiedelten Polyvinylkatheters nach 96-stündiger Perfusion mit Imipenem/Cilastatin und Fosfomycin und anschließender 24-stündiger Perfusion mit "Bouillon": Vollständige Keimelemination, als Residuen Matrixteile

Präventiven Maßnahmen zur Verhinderung der Besiedelung von implantierbaren Biomaterialien und einer Katheter-assoziierten BSI kommt wegen der unakzeptabel hohen Letalität und der sozioökologischen Konsequenzen eine vordringliche Bedeutung zu [28].

Strikte Asepsis beim Legen und bei allen Manipulationen

Es ist unbestritten, dass sorgfältiges Einhalten steriler, aseptischer Kautelen beim Legen des Katheters und bei allen weiteren Manipulationen eine entscheidende Rolle bei der Eindämmung dieser schweren Infektionen spielt und auch erfolgreich ist [29]. Ein steriler Mantel, Handschuhe, Maske, Haube, ein großes Lochtuch, das die Einstichstelle und den Sonographiekopf weiträumig abdeckt, die Desinfektion der Einstichstelle mit Desinfektionsmittel unter Beachtung der Einwirkzeit sind Bedingung beim Legen des Katheters. Alkoholische Desinfektionsmittel sind zu bevorzugen, eine systemische Antibiotikatherapie ist beim Legen eines Katheters nicht indiziert. Ein zwar kostenintensiver, aber überaus nutzbringender Faktor ist ausreichendes Pflegepersonal auf einer Intensivstation. Bei einer verminderten Personaldecke ist die Rate an Katheter-assoziierten Infektionen um ein Vielfaches höher [30, 31, 32, 33].

Die Versorgung der Einstichstelle erfolgt mit einem Wasserdampf-durchlässigen Transparentverband oder einer sterilen Gaze, die eine tägliche Inspektion der Einstichstelle ermöglichen. Bei Durchfeuchtung und Blutung ist ein sofortiger Verbandwechsel vorzunehmen, transparente Verbände müssen nach 7 Tagen gewechselt werden [34, 35].

Ausbildung des Pflegepersonals

Sherertz konnte zeigen, dass eine 1-tägige Ausbildung des Pflegepersonals in Hygienemaßnahmen mit Verdeutlichung des Problems die Infektionsrate von 4,51 auf 2,9 Infektionen pro 1.000 Kathetertage senkte [36]. Zuschneid beobachtete, dass die strenge Beachtung der Empfehlungen in den letzten Jahren bei 84 teilnehmenden Intensivstationen sowohl nach mikrobiologischen als auch klinischen Kriterien zu einer Reduktion Katheter-assoziierter Infektionen von 2,1 auf 1,5 BSI/1.000 Kathetertage in Deutschland geführt hat [37]. Ausbildungsmaßnahmen bedürfen jedoch einer regelmäßigen Auffrischung und Kontrolle.

Eine wichtige Maßnahme ist die tägliche Überprüfung der Indikation für den zentralvenösen Zugang. Ein routinemäßiger Wechsel des Katheters im 4-Tages-Intervall ist nicht nötig, wenn der Katheter aber unter eingeschränkt aseptischen Notfallbedingungen gelegt wurde, ist ein möglichst baldiger Wechsel indiziert.

Es scheint aber, dass das Potenzial durch konservative Maßnahmen bei problembewussten Intensivstationen ausgeschöpft ist und nur ein beschränkter Teil der Patienten gegenwärtig in den Genuss dieser Reduktion kommt. Außerdem sind die Kosten für das Gesundheitssystem durch Fremdkörper-assoziierte Infektionen exorbitant.

Es gilt daher, alle Möglichkeiten der Verhinderung nosokomialer Infektionen auszuschöpfen. Das Anforderungsprofil für eine Prävention von Katheter-assoziierten Infektionen bzw. die antimikrobielle Ausstattung eines Katheters ist hoch:

Eine Reihe von Materialmodifikationen wurde bisher beschrieben:

Materialauswahl

Bei der Auswahl des Materials sind Polyurethankatheter den Kathetern aus Polyvinylchlorid und Polyäthylen, die leichter einer bakteriellen Besiedelung unterliegen, vorzuziehen. Gegenwärtig sind jedoch praktisch alle Hersteller implantierbarer Kunststoffe auf Polyurethan oder Silikon übergegangen. Von wesentlicher Bedeutung ist eine glatte, hydrophile Oberfläche, wobei der Wasserfilm an der Oberfläche die Adhärenz bakterieller Mikroorganismen verhindert. Die Beschichtung der Katheter mit Heparin, Hydrogelen, Phospholipiden und Hyaluronsäure zeigte in vitro eine Verminderung der Adhärenz bakterieller Mikroorganismen, in klinischen Untersuchungen konnte jedoch keine Reduktion Katheter-assoziierter Infektionen bestätigt werden [38, 39].

Oberflächenbeschichtung mit Antibiotika und Desinfektionsmittel

Die Reduktion Katheter-assoziierter Infektionen mit einem an der Oberfläche mit Silber-Sulfadiazin und Chlorhexidine beschichteten Katheter wurde in 11 kontrollierten prospektiven Studien untersucht und in einer Metaanalyse zusammengefasst [40]. Bei 3 Studien konnte keine Verbesserung, bei weiteren 3 eine mäßige Reduktion dokumentiert werden. Die Metaanalyse aus diesen Studien zeigt einen Trend zugunsten der Silber-Sulfadiazin-beschichteten Katheter, jedoch keine statistisch gesicherte Reduktion (Tabelle 1).

Tabelle 1: Resultate von 11 Studien mit einem Silber-Sulfadiazin-Chlorhexidin-beschichteten Katheter Autor Katheter Patienten- anzahl Liegedauer in Tagen Infektionsrate (%) Kontr.K. Antim.K. Tennenberg Arrow 283 5,3 6,2 3,6 Maki A 403 6,0 4,6 1,6 Hannan A 128 8,0 11,7 7,4 Bach 1996 A 117 7,7 2,6 0 Heard A 157 9,0 3,8 3,3 Collin A 139 7,3 2,9 1,0 Ciresi A 127 9,1 11,0 10,5 Pemberton A 40 11 7,5 6,3 Ramsay A 189 10,9 2,1 0,5 Trazzera A 99 6,7 5,1 3,3 Karthaus A 55 16 14,2 2,0

Die Wirkung war umso besser, je kürzer die Liegedauer der Katheter war. Eine Reduktion z.B. von 4,4 auf 1,0/1.000 Kathetertage wurde bei einer Liegedauer von 6 Tagen beschrieben. Bei einer Liegedauer von 9-11 Tagen wurde bei einer Inzidenz von bis zu 10,5 BSI/1.000 Kathetertage keine Reduktion von ZVK-assoziierten BSI beobachtet.

Die Erklärung für die unterschiedlichen Studienergebnisse mit dem Silber-Sulfadiazin und Chlorhexidine-beschichteten Katheter sind offenkundig und beruhen auf 3 Problemen:

a) Die antimikrobielle Wirkung basiert neben der antimikrobiellen Wirkung des Desinfektionsmittels Chlorhexidine auf dem Chemotherapeutikum Sulfadiazine. Die Wirkung der Silberionen ist hierbei vernachlässigbar. Bei Imprägnierung von Kunststoffen mit Antibiotika sind wesentlich höhere antimikrobielle Wirkstoffkonzentrationen für eine Eradikation von sessilen Keimen (= an Oberflächen haftende Keime) erforderlich als in flüssigem Medium. Letztlich kann es zur Entwicklung sog. „small colony variants“ kommen, die auf Antibiotika vollkommen unempfindlich sind [41].

b) Silber-Sulfadiazine, aber auch Chlorhexidine werden innerhalb von 5-8 Tagen weitgehend aus dem Kathetermaterial ausgewaschen und hinterlassen eine raue Oberfläche.

c) Die antimikrobielle Beschichtung besteht bisher nur an der Außenseite. Ab dem 5. Tag geht jedoch die Infektion häufig vom Luer-Lock aus und die Kontamination besteht vorwiegend an der Innenseite des Katheters. Bei einer erst vor kurzem beschriebenen Verbesserung des Katheters ist auch das Lumen mit Chlorhexidin beschichtet. Darüber gibt es aber noch keine Studien.

Bei der Datenlage ist es nicht logisch nachvollziehbar, den mit Silber-Sulfadiazin und Chlorhexidine beschichteten Katheter, der seine Stärken in den ersten 5 Tagen besitzt, bei Patienten zu empfehlen, bei denen man erwarten kann, dass der Katheter länger als 5 Tage liegt, da man sich nur in den ersten Liegetagen von diesem Katheter eine Wirkung erwarten kann. Zudem kann man häufig nicht voraussehen, bei welchen Patienten eine längere Liegedauer zu erwarten ist.

Eine erhebliche Reduktion Katheter-assoziierter Infektionen wurde in prospektiven randomisierten Studien auch durch einen außen und innen mit Rifampin-Minocyclin imprägnierten Katheter erzielt. Dabei konnte bei einer durchschnittlichen Liegedauer von 6-7 Tagen eine substanziell niedrigere Infektionsrate im Vergleich zu einem Kontrollkatheter sowie auch zu einem Chlorhexidine-Silber-Sulfadiazin-Katheter beobachtet werden [42].

Es gibt jedoch eine Reihe von Vorbehalten gegen letztere Technologie:
Das antimikrobielle Wirkspektrum beider Antibiotika ist löchrig. Ca. 35% der Coagulase-positiven und -negativen Stämme auf Intensivstationen sind gegenwärtig auf Tetrazykline unempfindlich. Das gilt mit steigender Tendenz auch für eine hohe Zahl Gram-negativer Isolate. Bei Rifampin ist die schnelle Resistenzinduktion gegen S. aureus ein bekanntes Problem. Im Tierversuch wurden nach 7- bis 14-tägiger Implantation resistente S. aureus-Stämme beobachtet, was das Potenzial für eine Resistenzinduktion unterstreicht. Diese Stämme repräsentieren Subpopulationen von S. aureus mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Tetrazykline und Rifampin. Bei Kontamination mit Minocyclin-empfindlichen, Rifampin-resistenten Keimen bestand keine Schutzwirkung. Obwohl gegenwärtig verfügbare Studien eine Reduktion Katheter-assoziierter Infektionen versprechen, ist die Verwendung dieses Katheters – wie auch von Antibiotika-imprägnierten Kathetern zur externen Ventrikeldrainage (Bactiseal = Imprägnierung mit Clindamycin und Rifampin) wegen der Selektion resistenter Mikroorganismen und Pilze mit großer Vorsicht zu betrachten [43].

Es besteht allgemeines Einvernehmen, dass sich die Imprägnierung oder Beschichtung von implantierbaren Biomaterialien mit Antibiotika, die auch als Therapeutikum in Betracht kommen, verbietet. Bei Versagen der Prophylaxe würden keine antimikrobiell wirksamen Substanzen zur Therapie zur Verfügung stehen.

Anforderungsprofil an einen antimikrobiell ausgestatteten Kunststoff

Das Anforderungsprofil für eine Prävention von Katheter-assoziierten Infektionen bzw. an die antimikrobielle Ausstattung eines Katheters
ist hoch:

– Breites antimikrobielles Wirkspektrum gegen multiresistente Gram-positive und Gram-negative Infektionserreger und Pilze, ohne eine Resistenzentwicklung zu begünstigen. Wirksamkeit gegen sessile Keime sowie „small colony variants“

– Wirksamkeit sowohl an der Katheteraußenseite als auch im Lumen und am Luer-Lock bei gleich bleibender antimikrobieller Wirksamkeit über Monate

– Keine Änderung der physikalischen Eigenschaften

– Nachgewiesene Biokompatibilität einschließlich guter Hämokompatibilität, vor allem aber keine Thrombogenität und keine Zytotoxizität

– Nachweis gesicherter Wirksamkeit in klinischen prospektiven, randomisierten Doppelblind-Studien

– Günstige Kosten-Nutzen-Relation

Ausnützung der oligodynamischen Wirkung von Silberionen

Die oligodynamische Wirkung von Silberionen bietet sich zur antimikrobiellen Ausstattung eines Katheters als Alternative gegenüber den bisherigen Technologien der Beschichtung/Imprägnierung mit Antibiotika und Antiseptika an [44, 45].

Silber ist als antimikrobielle Substanz seit Jahrtausenden bekannt. V. Nägeli bestimmte vor mehr als 100 Jahren die antimikrobielle Wirksamkeit von Silber auf Algen mit 5 x 10 Mol/l. Die Wirksamkeit auf bakterielle Mikroorganismen und Pilze ist um den Faktor 10 kleiner [46].

Silberionen blockieren SH-Gruppen in Enzymsystemen, die den bakteriellen Energiestoffwechsel aufrechterhalten. Außerdem blockieren Silberionen die Atmungskette der Mikroorganismen und die Verlängerung der DNS-Helix [47].

Entscheidend für die antimikrobielle Wirksamkeit von Silberionen ist jedoch die Technologie der Silberausstattung eines Kunststoffes, wobei bakterizide Konzentrationen bei einem Katheter sowohl an der Außenseite als auch intraluminal über einen Zeitraum von Monaten freigesetzt werden müssen.

Unterschiedliche Technologien

Die Beschichtung eines Kunststoffkatheters außen und innen mit Silber ist technisch nicht möglich, zudem werden nur unzureichende bakterizide Konzentrationen von freien Silberionen von der Oberfläche freigesetzt. Ein Silberkatheter, bei dem Silberionen durch Ionenimplantation auf die Oberfläche des Katheters aufgebracht wurden, erwies sich als thrombogen.

Die Einarbeitung von Silbersalzen in den Kunststoff ist ebenso problematisch. Bei gut wasserlöslichen Salzen besteht das Problem in einer erhöhten Toxizität, bei schlecht wasserlöslichen Salzen ist die Freisetzung von Silberionen zu gering. Deshalb eignen sich Salze nur bedingt zum Einsatz in implantierbaren Kunststoffen.

Bei einer verbesserten Technologie werden die Hohlräume zwischen den Polyurethanmolekülketten mit Milliarden von Nanopartikeln von metallischem Silber durchsetzt. Mit steigender Oberfläche von Silber-Nanopartikeln im Kunststoff auf >2.000 cm²/g PU konnte die antimikrobielle Wirksamkeit kontinuierlich gesteigert werden. Die nach dieser Technologie gefertigten Katheter sind nicht thrombogen, nicht zytotoxisch und weisen eine sehr gute Hämokompatibilität auf [48]. Die antimikrobielle Ausstattung mit Nanosilber ist bei Polyurethan, Polyäthylen, -propylen, Silikon, Methacrylat und Keramik (Titanoxyd) möglich (Abbildung 5).

Abbildung 5: Antimikrobielle Ausstattung von Kunststoffen (PU) mit Silber-Nanopartikelchen auf einem Barium-Sulfat-Träger

Weitere Möglichkeiten und eine Verbesserung der Freisetzung von aktivmikrobiell wirksamen Silberionen wurden in einer Kombination von Nanosilber mit Platin beschrieben. Es ist bekannt, dass ein edleres Metall, z.B. Platin, Ionen aus dem unedleren Silber freisetzt. Als Katalysator wird noch Graphit beigemischt. Die Problematik bei dieser sehr teuren Technologie liegt darin, dass zwar ausreichend bakterizide Wirkstoffkonzentrationen freigesetzt werden, der Katheter aber sehr steif und dadurch schlecht handhabbar wird [49].

Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von Ionenaustauschern, z.B. Zeolithen. Dabei handelt es sich um Magnesium-Aluminium-Silikate, die mit Silbersalzen gefüllt sind und zur raschen Freisetzung von Silberionen führen. Die Wirksamkeit ist aber weitgehend auf 7 Tage begrenzt. Synthetische Zeolithe lassen sich zudem in Kunststoffen schwer verarbeiten, natürliche Zeolithe sind aufgrund von Unreinheiten für Medizinprodukte nicht geeignet [50].

In einer von uns entwickelten, nochmals entscheidend verbesserten Methode kommt es im Prozess der Bildung von Nanosilber durch Zugabe von Säuren und Elektrolyten auf den Silber-Nanopartikelchen zur Bildung von schwer wasserlöslichen Silbersalzen, z.B. von Silber-Orthophosphat, das wie eine Batterie mit dem Silber reagiert und effektiv Silberionen freisetzt. Die Wirkung ist gegenüber dem reinen Silber wesentlich gesteigert, ohne in den toxischen Bereich zu gelangen. Zu dem ist diese Technologie kostengünstig. Eine gleichmäßige bakterizide Wirksamkeit wurde über 370 Tage dokumentiert. Die aus dem Polyurethan freigesetzten Konzentrationen von Silberionen liegen auch
für Langzeit-implantierte Hickman-Katheter um das ca. 1.000fache unter dem für den Menschen toxischen Bereich. Zudem führen die Konzentrationen zu keiner Resistenzinduktion. Die Katheter sind sehr gut biokompatibel und erfüllen alle Anforderungen des Medizinproduktegesetzes. Sie sind CE-gekennzeichnet, klinisch geprüft und im Handel erhältlich.

Messung der Silberfreisetzung

Vergleich der Silberfreisetzung bei den einzelnen Technologien [51]. Die Messung erfolgte mit einer voltametrischen Methode und mittels Massenspektroskopie (Abbildung 6).

Abbildung 6: Messung der Freisetzung von Silberionen bei den verschiedenen Technologien

Gleiches gilt für weitere Produkte (urologische Katheter, Ventrikelkatheter), bei denen durch die Aktivierung von Ag Nanopartikelchen im Kunststoff eine sehr gute antimikrobielle Wirksamkeit bei gleich bleibend guter Biokompatibilität erreicht wurde.

Experimentelle Untersuchung der antimikrobiellen Wirksamkeit

Die antimikrobielle Wirksamkeit wurde in experimentellen Untersuchungen mit der Ausrollkultur-Methode und der Dow-Shaker-Methode initial, nach 6 und 12 Wochen kontinuierlicher Elution in phys. Kochsalzlösung untersucht und zeigte die exzellente antimikrobielle Wirksamkeit dieser Katheter [52].

Ausrollkultur
Bei der Ausrollkultur wird ein 5 cm langes Stück eines Katheters in einer Keimsuspension mit 10 CFU/ml für 3-4 Stunden inkubiert und anschließend über eine Agarplatte gerollt. Das Katheterstück wird ohne abzuspülen in phys. Kochsalzlösung eingelegt und in 3- bzw. 6-stündlichen Intervallen wiederum über eine Agarplatte gerollt. Dabei zeigt sich, dass nach 6 Stunden beim Katheter mit aktiviertem Nanosilber eine wesentliche Keimreduktion erreicht wurde und der Katheter nach 12 Stunden keimfrei ist. Im Vergleich dazu zeigen Katheter, die nur mit Nanosilber imprägniert sind, erst nach 18 Stunden eine erkennbare Keimreduktion. Diese Methode misst sowohl die Adhärenz und Biofilmbildung von Mikroorganismen an einer antimikrobiellen Oberfläche als auch die Bakterizidie dieser Oberfläche für adhärente Keime.

Dow-Shaker-Methode
Bei der Dow-Shaker-Methode wird ein Katheterstück mit der Oberfläche von 5 cm² mit 10 Keimen (S. epidermidis) in 1 ml NaCl phys. inokuliert. Es werden 6-stündlich Keimzahlbestimmungen durchgeführt, indem die Menge einer kalibrierten Öse (0,02 ml) auf eine Agarplatte aufgebracht wird. Die Kulturen werden 24 Stunden bebrütet. Anschließend wird eine Keimzahlbestimmung durchgeführt. Die Lösung ist bei Kathetern, die mit aktiviertem Nanosilber ausgestattet sind, nach spätestens 12 Stunden steril. Bei Kathetern mit Nanosilber allein ist innerhalb von 24 Stunden eine Keimreduktion von 10 auf 10 CFU/ml festzustellen. Bei dieser Methode wird die antimikrobielle Aktivität der aus der Oberfläche von 5 cm² eluierten Menge an freien Silberionen gemessen (Abbildung 7a, b).

Abbildung 7a, b: Antimikrobielle Wirksamkeit eines mit aktiviertem Nanosilber ausgestatteten Katheters mit der Ausrollmethode (a) und der Dow-Shaker-Methode (b) (Inokulumgröße jeweils 10 CFU/ml) [52] Abbildung 8: Ausrollkulturen Ventr. Kath. 10 CFU/ml, 4h Inkubation

Die antimikrobielle Wirksamkeit wurde gegen eine Reihe von bakteriellen Mikroorganismen (ATCC-Referenzstämme, frische klinische Isolate) von S. epidermidis, S. aureus, Enterokokken, E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter und Candida albicans und C. glabrata getestet. Alle Mikroorganismen waren auf Silber empfindlich, die antimikrobielle Wirksamkeit von aktiviertem Nanosilber war bei den einzelnen Isolaten weitgehend gleich. Am schnellsten (3 h) wird E. coli, gefolgt von P. aeruginosa und S. epidermidis eliminiert. Alle anderen Keime werden gleichmäßig nach 6-9 Stunden (Enterobacter spp.) vom Katheter eliminiert [53].

Klinische Studien

Bezüglich antimikrobiell ausgestatteter Katheter haben sich in den letzten Jahren neue Entwicklungen und Verbesserungen ergeben, die durch prospektive, kontrollierte und randomisierte Studien belegt sind. In diesen Untersuchungen bei Kurzzeitkathetern konnte mit Kathetern der ersten Generation (250 cm² Oberfläche von Ag) bei 426 Patienten eine Reduktion Katheter-assoziierter Infektionen um 60% und mit einer Oberfläche von 450 cm² bei 165 Patienten um 72% erzielt werden [54, 55]. Eine Postmarketing-Surveillance bei 3.500 Patienten ergab mit diesem Katheter keine dokumentierte Katheter-assoziierte Infektion sowie keine weiteren Komplikationen wie Thrombosen etc.

Bei einer Fallbeobachtungsstudie mit einem Katheter der zweiten Generation mit 2.000 cm² Ag/g PU wurde bei 204 Patienten mit einer durchschnittlichen Liegedauer von 9,2 Tagen nach dem Score-System bei einem Patienten eine Katheter-assoziierte Infektion und bei keinem Patienten ein Verdacht auf eine Infektion beobachtet, was einer Inzidenz von 0,52/1.000 Kathetertage entspricht [56].

Der Katheter der III. Generation mit aktiviertem Nanosilber wird gegenwärtig in einer prospektiven randomisierten Doppelblind-Untersuchung bei 750 Patienten untersucht. Es liegen sehr günstige vorläufige Ergebnisse bei 350 Patienten vor.

In einer klinischen Studie mit einem mit Nanosilber und Platin ausgestatteten Katheter (VANTEX®) wurde in einer randomisierten klinischen Studie bei 206 Patienten bei 4 Patienten mit dem Kontrollkatheter und bei 1 Patienten mit einem Silberkatheter eine Katheter-assoziierte Infektion beobachtet [49].

Eine randomisierte klinische Untersuchung mit einem mit der Nanosilber-Technologie der ersten Generation ausgestatteten Hickman-Katheter zeigte bei 5.990 Kathetertagen keine BSI versus 3 BSI bei 5.071 Kathetertagen mit dem Kontrollkatheter [57].

Es zeigt sich, dass die Technologie, die gesamte Katheter-Matrix mit Nanosilber-Partikeln auszustatten, wobei sowohl nach außen als auch in jedes Lumen Silberionen freigesetzt werden, klinisch hoch wirksam ist.

Unterstützende Technologien

Verbesserungen aus klinischer Sicht kann man zusätzlich durch sog. „Kitpacking“ erreichen. Eine nahtlose Fixierung – der Katheter kann an der Eintrittsstelle nicht mehr verrutschen – und die Zugabe aller wichtigen Legehilfen (Mantel, großes Lochtuch, EKG-Ableitung über den Führungsdraht) bringt eine Erleichterung und mindert das Risiko der Kontamination [58].

Auch ein Chlorhexidin-getränkter Schwamm an der Eintrittsstelle kann Infektionen an der Eintrittsstelle verhindern.

Neuere Technologien zur antimikrobiellen Ausstattung der Kunststoffe wie die beschriebene Verwendung von aktiviertem Nanosilber lassen, wie sowohl experimentelle als auch klinische Studien belegen, eine nachhaltige Wirksamkeit und weitere Reduktion der Katheter-assoziierten Infektionen erwarten. Insbesondere die Ausstattung der gesamten Kunststoffmatrix – nicht nur der Oberfläche – mit aktiviertem Nanosilber hat einen bedeutenden Fortschritt auf diesem Gebiet erbracht.

Entsprechend den vorgestellten Daten ist es gerechtfertigt und notwendig, antimikrobiell ausgestattete Katheter Patienten nicht vorzuenthalten, da sich diese für den einzelnen Patienten als eine entscheidende Maßnahme erweisen können. Der Nutzen, den man durch ihren Einsatz erzielt, steigt mit zunehmender Liegedauer exponentiell und trägt zur Dämpfung der Kostensituation im Gesundheitsbereich auch dadurch bei, dass die Liegedauer entsprechend geeigneter Katheter erheblich verlängert werden kann. Mit Einführung des diagnosegestützten Abrechnungssystems, bei dem Komplikationen nicht mehr gesondert erstattungsfähig sind, wird die Prävention von nosokomialen Infektionen einen noch höheren Stellenwert erlangen.

Der Einsatz antimikrobiell ausgestatteter Kunststoffe hat noch weiter reichende Konsequenzen: Einerseits erübrigen sich bei einer gesicherten antimikrobiellen Ausstattung der Katheter Maßnahmen um stillgelegte Lumina oder bei intermittierender Verwendung von Kathetern. Eine zusätzliche Wirksamkeit und Sicherheit ist durch die Versorgung der Eintrittsstelle mit einem Chlorhexidin-getränkten Schwamm oder mit silberimprägnierten Kollagenmanschetten sowie durch die nahtlose Fixierung möglich.

Antimikrobiell, d.h. auf der Basis aktivierter Silber-Nanopartikel ausgestattete Katheter können zur Einschränkung der Verwendung von Antibiotika auf Intensivstationen beitragen. Sobald ein verlässliches und kostengünstiges System allgemein akzeptiert ist, ist auch das Vorgehen bei Patienten mit Fieber auf Intensivstationen zu ändern. Bisher hat man bei Fieber als erste Maßnahme den Katheter gezogen und ein Antibiotikum verabreicht. In Zukunft wird man den Katheter belassen und dafür die Diagnostik auf andere, nicht Katheter-assoziierte Infektionen intensivieren. Dies unterstützt die frühzeitige Diagnose und gezielte Behandlung einer anderen Infektionsquelle und dadurch die Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse.

Die beschriebene Technologie ist bei Polyurethan, Silikon, Polyäthylen und Polypropylen sowie in Knochenzement einsetzbar. Sie kann neben zentralen Kurz- und Langzeitkathetern auch bei Blasenkathetern, ableitenden Ventrikelsystemen, bei endotrachealen Tuben, Tenckhoff-Kathetern und Thoraxdrainagen zum Einsatz kommen.

Nach der vorliegenden Datenlage ist der Einsatz antimikrobiell ausgestatteter Katheter in vielen Kliniken gerechtfertigt. In den USA zeichnet sich die zunehmende Verwendung antimikrobiell ausgestatteter, in erster Linie aber außen beschichteter Katheter ab und umfasst bereits 60% der verwendeten Katheter. Der umfassend antimikrobiell ausgestattete Katheter auf der Basis aktivierten Nanosilbers ist derzeit noch auf den europäischen Markt beschränkt.

Literatur:

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. Dr. J. Peter Guggenbichler
Klinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg
D-91054 Erlangen, Loschgestraße 15
E-Mail: prof.guggenbichler@gmx.de