A. Georgopoulos 1, A. Buxbaum 1,2
1 Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Klin. Abt. für Infektionen und Chemotherapie, AKH Wien
(Leiter: Univ.-Prof. DDr. W. Graninger)
2 Univ.-Klinik für Innere Medizin IV, Klin. Abt. für Pulmologie, AKH Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. L.H. Block)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Einleitung
• Pharmakokinetik
• Antimikrobielle Aktivität
• Klinischer Einsatz
• Einsatz in der Pädiatrie
• Einsatz in der Schwangerschaft
• Verträglichkeit
• Literatur

Zusammenfassung

Summary

Einleitung

Josamycin ist ein oral verabreichbares Antibiotikum aus der Gruppe der Makrolide, isoliert aus dem Kulturmedium von Streptomyces narbonensis var. josamyceticus.

Die zu der großen Gruppe der Makrolide gehörenden Antibiotika unterscheiden sich trotz der gemeinsamen makrozyklischen Laktonstruktur vielfach in ihrem molekularen Aufbau. Josamycin besitzt - im Gegensatz zu den anderen im Handel befindlichen Makroliden - einen 16-gliedrigen Laktonring und durch eine lineare Anordnung von Aminozucker und Zucker, verestert mit einer aliphatischen Carbonsäure, eine sehr lange Seitenkette.

Ein klinisch besonders wichtiger Unterschied liegt im Aufbau des Laktonringes. Während Erythromycin, Clarithromycin und Roxithromycin einen 14-gliedrigen und Azithromycin einen 15-gliedrigen Laktonring besitzen, hat der Laktonring von Josamycin 16 Glieder. Ein überaus wichtiger Unterschied, denn dadurch sind Resistenzen, die auf einem Makrolid-Efflux-Mechanismus beruhen, gegen Josamycin unwirksam.

Es ist nicht überraschend, dass derartige strukturelle Charakteristika nicht nur die physiko-chemischen Eigenschaften, sondern auch das pharmakologische Verhalten beeinflussen (Abbildung 1) [1]. Es erscheint daher nötig, Josamycin als speziellen Vertreter der Gruppe der
Makrolide differenzierter zu betrachten, um Besonderheiten bzw. Vorteile für die Therapie besser ausschöpfen zu können.

Pharmakokinetik

Josamycin ist deutlich säurestabiler als Erythromycin und wird nach oraler Applikation im Gastrointestinaltrakt fast vollständig resorbiert, maximale Serumkonzentrationen können nach etwa einer Stunde nachgewiesen werden [2]. Nahrungsaufnahme verzögert zwar die Resorption, maximale Konzentrationen werden in diesem Fall erst nach 2 Stunden gemessen. Signifikante Unterschiede der Spitzenkonzentrationen zwischen nüchternen und nicht nüchternen Probanden bestehen nicht. Gemessen wurden nach oraler Einzelgabe (nüchtern) von 1 g nach einer Stunde Plasmakonzentrationen von 2,4 bis 3 mcg/mL, nach Einzelgabe von 1,5 g nach 1,5 Stunden 3,5 bis 7,2 mcg/mL (Mittelwert 5 mcg/mL) [3, 4, 5]. Die Plasmaspiegel steigen während längerer Einnahme an und erreichen schließlich Steady-State-Bedingungen. Bei Tagesdosen
von 1.500 mg werden nach 49 Stunden Serumkonzentrationen von 1,64 mcg/mL, bei 2.000 mg zum gleichen Zeitpunkt 2,3 mcg/mL erreicht [6].

Entsprechend dem Verteilungskoeffizienten ist Josamycin wesentlich lipophiler (> 15fach) als Erythromycin. Die Bindung an Serumeiweiß liegt mit 15% dagegen wesentlich niedriger als diejenige von Erythromycin (80 - 90%).

Josamycin penetriert daher hervorragend ins Gewebe (Tabelle 1) [4]. Das errechnete Verteilungsvolumen beträgt cirka 300 L [3]. Die Gewebskonzentrationen liegen im Allgemeinen bei adäquater Dosierung über den für die Wirksamkeit nötigen Hemmkonzentrationen von 0,5 mcg/mL bei z.B. Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium diphtheriae und Neisseria meningitidis bzw. über 2 mcg/mL bei Staphylococcus aureus und Bacteroides fragilis (Abbildung 2) [7, 8, 9]. Wie alle Makrolid-Antibiotika penetriert Josamycin auch sehr gut in den intrazellulären Raum, was für die Wirkung gegen in der Zelle gelegene Pathogene, wie Mykoplasmen, Chlamydien oder Legionellen, aber auch bei in Phagozyten eingeschlossenen Staphylokokken sehr wichtig ist.

Josamycin wird in der Leber metabolisiert und primär biliär eliminiert, weniger als 20% der eingenommenen Dosis gelangen unverändert in den Urin. 4 Metaboliten wurden identifiziert, nur der 15-hydroxylierte Metabolit ist antimikrobiell aktiv, allerdings in einem geringeren Ausmaß als die Muttersubstanz. Die Eliminationshalbwertszeitbeträgt 0,9 - 2,0 Stunden [4, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16].

Wie alle Makrolide wirkt Josamycin unabhängig von der Zellwandsynthese auch auf zellwandlose, nicht proliferierende Keime bakteriostatisch durch Blockierung der Peptidyltransferase in der Proteinbiosynthese infolge Bindung an die Fraktion 50S und 70S der Ribosomen der Zielbakterien. Dieser Vorgang behindert durch Interferenz mit der Fixierung des t-RNA-Aminosäurenkomplexes die Ablesung der messenger-RNS und so in Folge auch die Funktion der Ribosomen. Bei Konzentrationen über dem 2 - 4 fachen minimalen Hemmkonzentrationswert
(MHK) wirkt Josamycin auch bakterizid. Die Destabilisierung des Ribosomen-Peptidyl-tRNA-Komplexes wird dabei von der Größe des Makrolid-Moleküls beeinflusst.
Großmolekulare Makrolide mit einem 16-gliedrigen Laktonring, sowie Lincosamine oder Streptogramin B destabilisieren den Ribosomen-Peptidyl-tRNA-Komplex viel stärker als kleinere Moleküle. Aus diesem Grund kommt es durch Josamycin deutlich seltener zu einer Resistenzinduktion als durch andere Vertreter der Makrolide (Tabelle 2) [17].

Tabelle 2: In-vitro-Keimspektrum von Josamycin In-vitro-Keimspektrum von Josamycin Gram-positive aerobe Pathogene Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus citreus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium diphtheriae Listeria monocytogenes Gram-negative aerobe Pathogene Bordetella pertussis, Haemophüus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum Anaerobe Pathogene Bacteroides fragüis, Bacteroides spp, Peptokokken, Peptostreptokokken, Clostridien Intrazelluläre Pathogene Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophüa, Rickettsiaceae

Streptokokken
Seit einigen Jahren steigt die Resistenz von Streptokokken gegen Makrolide weltweit an. Österreich und Deutschland sind zwar noch nicht in dem Ausmaß wie andere Staaten (USA, Südeuropa, Japan etc.) betroffen, es zeigt sich aber dennoch eine stetig steigende Tendenz (Abbildungen 3, 4). Allerdings sind nicht alle Makrolide gleichmäßig betroffen - durch die 16-gliedrige Struktur des Laktonringes gelten diese Daten nicht für Josamycin (Abbildung 5, 6, 7) [18, 19, 20, 21].

Makrolide, wie auch Lincosamine und Streptogramine, wirken durch Behinderung der Proteinsynthese an bakteriellen Ribosomen. Eine Ribosomen-Alteration durch eine Methylase mit verminderter Bindungsfähigkeit von Makroliden, Lincosaminen und Streptograminen war der erste gegen Erythromycin gerichtete, bekannte Resistenzmechanismus. Dieser erm-Gen-codierte Resistenzmechanismus (erythromycine ribosome methylation) betrifft gleichermaßen Makrolide, Lincosamide und Streptogramin B ("MLSB-Resistenz"). Daher sollte bei diesem Typ die alleinige Testung von Erythromycin ausreichend Auskunft über die zu erwartende Wirksamkeit der gesamten Makrolid-Gruppe geben. Das gilt jedoch nur mit Einschränkungen, denn manche Erreger tragen induzierbare MLSBi-Resistenzen, die zwar im Genotyp vorhanden, jedoch im Phänotyp noch nicht ausgeprägt sind. Da Josamycin wesentlich seltener Resistenzen induziert als herkömmliche Makrolide, sind diese Pathogene, obwohl sie eine erm-Gen-codierte MLSBi-Resistenz besitzen, empfindlich gegen Josamycin. Kommen diese Erreger mit MLSBi-Resistenz in Kontakt mit herkömmlichen Makroliden, wie Erythromycin, dann wird der Resistenzmechanismus induziert und der resistente Phänotyp ausgebildet (MLSBc). Gegen diese Erreger ist dann auch Josamycin unwirksam (Abbildung 8) [22].

Ein weiterer Resistenzmechanismus ("M-Resistenz") gegen Makrolide beruht auf einer Efflux-Pumpe, die das Makrolid kontinuierlich aus dem Zellinneren transportiert [23, 24]. Dieser mef-Gen-codierte Resistenzmechanismus (macrolide efflux) betrifft nur Makrolide und unter ihnen
nur die 14- und 15-gliedrigen, nicht aber die 16-gliedrigen Makrolide, wie Josamycin. Diese Stämme erscheinen daher bei In-vitro-Tests immer Erythromycin-resistent und zeigen eine Kreuzresistenz gegen Clarithromycin, Azithromycin und Roxithromycin. Daher gibt die alleinige
Testung von Erythromycin hier keine ausreichende Auskunft über eine Resistenz gegen Josamycin, denn auch bei Unempfindlichkeit gegen Erythromycin wirkt Josamycin bei M-Resistenzen.

Bei Streptococcus pneumoniae existieren noch andere Resistenzmechanismen gegen Makrolide, wie Esterasen, Phosphorylasen und Mutationen in den ribosomalen Proteinen L4 und L22 bzw. in der ribosomalen 23S rRNA, die aber wesentlich seltener sind [25].

Infolge seiner Sonderstellung wirkt Josamycin daher bei einem nicht unbeträchtlichen Teil jener Streptokokken, bei denen andere Makrolide unwirksam sind (Tabelle 3) [26]. Der Unterschied zwischen Josamycin und den anderen, herkömmlichen Makroliden ist von der Inzidenz der einzelnen Resistenzmechanismen abhängig. Je höher der Anteil der mef-Gen-codierten M-Resistenz liegt, desto besser wirkt Josamycin, auch wenn andere Makrolide versagen. Die Häufigkeit der Resistenzmechanismen wird unterschiedlich angegeben und scheint geographischen Einflüssen zu unterliegen. In einer rezenten Publikation aus Österreich wird bei Erythromycin-resistenten Streptococcus pyogenes-Stämmen der Anteil von M-Resistenzen mit 71%, bei resistenten Pneumokokken mit 34% angegeben (Tabelle 4, 5) [18,22].

Tabelle 5: MHK - Grenzwerte für Streptococcus pneumoniae (nach Jebelean C., 2002)   empfindlich intermediär- empfindlich resistent Erythromycin Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin Josamycin 0,25 1 0,25 0,5 2 0,5 - 0,5 1 - 1 > 4 1 2 > 8 * Grenzwerte des Comité de l'Antibiogramme de la Société Francaise de Microbiologie **NCCLS - Grenzwerte 01 / 2001

Staphylokokken
Wie bei anderen Pathogenen zeigt die Resistenzrate gegen Makrolide auch bei Staphylokokken steigende Tendenz. Dem 16-gliedrigen Josamycin kommt auch hier eine Sonderstellung zu. Laut Untersuchungen scheint Josamycin den 14- und 15-gliedrigen Makroliden in der In-vitro-Wirksamkeit gegen Erythromycin-resistente Staphylococcus aureus-Stämme überlegen zu sein (Abbildung 9, 10) [27, 28]. Nach Gabe von Josamycin bleibt auch ein deutlicher postantibiotischer Effekt gegen intraleukozytäre Staphylococcus aureus bestehen [29].

Intrazelluläre Pathogene
Infolge seiner guten Penetrationsfähigkeit in das Zielgewebe und in den Intrazellularraum wirkt Josamycin auch sehr gut gegen intrazelluläre Pathogene, wie Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis und Legionellen. Die zur antimikrobiellen Wirksamkeit notwendigen Konzentrationen werden von Josamycin problemlos erreicht (Tabelle 6a, 6b) [30, 31].
Die Wirksamkeit gegen Mycoplasma pneumoniae entspricht laut Vergleichsstudien zumindest derjenigen von Erythromycin [16, 32, 33]. Gegen Ureaplasma urealyticum ist Josamycin deutlich wirksamer als Roxithromycin oder Azithromycin, insbesondere bei kombinierten Infektionen durch Ureaplasma urealyticum und Mycoplasma hominis (Tabelle 7) [34].

Josamycin wurde im Rahmen von Studien an über 35.000 Patienten verabreicht. In erster Linie handelt es sich dabei um Studien über Infektionen der oberen und unteren Atemwege und des HNO-Traktes. Die klinischen Behandlungserfolge betragen durchschnittlich etwa 97%. Aufgrund der hohen Erfolgsraten ist Josamycin ein Antibiotikum der ersten Wahl bei HNO- und Atemwegsinfekten und eignet sich zur empirischen Therapie, das heißt ohne vorherige Bestimmung des Pathogens. Infolge der im Vergleich mit herkömmlichen Makroliden überlegenen Wirksamkeit gegen Streptokokken ist Josamycin vor allem bei Tonsillitis bzw. Pharyngitis ein idealer Ersatz für Penicillin-Antibiotika.

Durch seine gute Wirksamkeit gegen Staphylokokken kann Josamycin auch erfolgreich gegen Infektionen von Haut und Weichteilen sowie bei schwereren Formen von Akne eingesetzt werden. Die gute Penetration macht Josamycin, vor allem bei Patienten mit Betalaktam-Allergien, auch zu einem geeigneten Antibiotikum bei dentalen Eingriffen.

Josamycin wurde in verschiedenen klinischen Studien bei Infektionen der unteren und oberen Atemwege, des HNO-Traktes, bei Haut- und Weichteilinfekten, sowie bei urologischen Indikationen erfolgreich eingesetzt.

Atemwegsinfektionen
Josamycin erwies sich in verschiedenen Studien bei Atemwegsinfektionen als sehr wirkungsvoll. Bei Infektionen der oberen Atemwege, im Pharynx- und Tonsillen-Bereich sind die hohen Erfolgsraten (zwischen 96,3% und 97,8% ) zu einem hohen Grad auf die verlässlichere
Wirksamkeit gegen Streptokokken zurückzuführen (Tabelle 8) [35]. Josamycin wurde auch erfolgreich bei akuten Exazerbationen von chronischen Bronchitiden eingesetzt. Die klinische Erfolgsrate der 14-tägigen Therapie lag im Durchschnitt bei 95,2% - bei Patienten unter 65 Lebensjahren bei 96,3% und bei über 65-Jährigen bei 93,3% (Tabelle 9) [36]. Unter der Therapie mit Josamycin konnte in 95,2% der Fälle eine Eradikation des Pathogens erreicht werden (Tabelle 10). Auch die Symptome der chronischen Bronchitis wurden durch die Behandlung signifikant gebessert (Abbildung 11).

Tabelle 8: Klinische Wirksamkeit von Josamycin bei Infektionen der oberen und unteren Atemwege (nach Osono T., 1979) Diagnose Anzahl Patienten Erfolgsrate Laryngopharyngitis Pharyngitis Laryngitis Tonsillitis Obere Atemwegsinfekte Angina Bronchitis Pneumonie Bronchopneumonie Mykoplasmenpneumonie 1.481 934 167 2.656 2.068 157 4.946 668 482 89 97,8% 96,3% 96,4% 97,7% 97,8% 93,0% 96,5% 94,5% 95,4% 96,6%

 

Tabelle 9: Klinische Wirksamkeit von Josamycin (1.500 mg/Tag) bei akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis (nach Fraschini F., 1990) Patienten alle n = 42 Patienten < 65a n = 27 Patienten 65a n = 15 Heilung Besserung Kein Erfolg Klinischer Erfolg 76,2% 19,0% 4,8% 95,2% 85,2% 11,1% 3,7% 96,3% 60,0% 33,3% 6,7% 93,3%

Tabelle 12: Klinische Wirksamkeit von Josamycin bei Infektionen des HNO-Bereiches (nach Osono T., 1979) Diagnose Anzahl Patienten Erfolgsrate Sinusitis Sinusitis maxillaris Otitis media Otitis externa Furunculosis des äußeren Gehörganges 621 34 953 127 191 . 92,1% 100,0% 92,2% 96,9% 97,4% .

Ein ähnlich gutes Ergebnis konnte bei der Behandlung von 6.033 ambulanten Patienten mit verschiedenen Atemwegsinfekten erzielt werden. Die klinische Erfolgsrate von Josamycin lag je nach Art des bronchopulmonalen Infektes zwischen 98,0% und 96,3% (Tabelle 11) [37]. Durch die breite Wirkung gegen atypische Erreger von Atemwegsinfektionen ist Josamycin ohnehin ein Mittel der ersten Wahl gegen Infektionen mit Chlamydien, Mykoplasmen und Legionellen.

HNO-Trakt-Infektionen
Der Einsatz von Josamycin bei Infektionen im Hals-Nasen-Ohrenbereich wurde bei fast 2.000 Patienten in klinischen Studien dokumentiert. Die klinischen Erfolgsraten lagen zwischen 92,1% und 100,0%. Der gute Erfolg bei Infektionen des äußeren Gehörganges ist wahrscheinlich auf die überlegene Wirksamkeit gegen Staphylokokken zurückzuführen (Tabelle 12) [35].

Haut- und Weichteil-Infektionen
Durch seine überlegene Wirksamkeit gegen Staphylokokken, die höhere Unempfindlichkeit gegen Resistenzmechanismen von Streptokokken und seine gute Penetrationsfähigkeit kann Josamycin auch erfolgreich gegen Infektionen im Haut- und Weichteilbereich eingesetzt werden (Tabelle 13) [35]. Vor allem bei Allergien gegen Penicilline bzw. Cephalosporine ist Josamycin eine wirksame Alternative zu den Betalaktam-Antibiotika. Darüber hinaus ist Josamycin hochwirksam gegen Propionibacterium acnes und kann auch daher effizient zur Therapie von Akne eingesetzt werden (Tabelle 14) [38].

Tabelle 13: Klinische Wirksamkeit von Josamycin bei Infektionen von Haut- und Weichteilen (nach Osono T., 1979) Diagnose Anzahl Patienten Erfolgsrate Pyodermie Follikulitis Akne Furunkel Karbunkel Flurunkulosis Suppuratives Atherom Panaritium Phlegmone Abszess 47 94 359 653 73 141 130 189 121 23 95,7% 95,7% 95,0% 97,9% 97,3% 94,3% 96,2% 95,8% 95,0% 100,0%

 

Tabelle 14: In-vitro-Aktivität von Makroliden gegen Propionibacterium acnes (nach Yamaji E., 1997) Josamycin Erythromycin Roxithromycin MHK 50 MHK 90 0,05 mcg/ml 0,1 mcg/ml 0,1 mcg/ml 0,1 mcg/ml 0,1 mcg/ml 0,2 mcg/ml

Infektionen im Urogenitalbereich
Bei urogenitalen Infektionen ist die hohe klinische Erfolgsrate großteils auf die gute Wirksamkeit gegen intrazelluläre Pathogene bzw. auf die überlegene Wirksamkeit gegen Ureaplasma urealyticum und Mycoplasma hominis zurückzuführen. Wie eine rezente Studie zeigt, ist Josamycin eines der wirksamsten Antibiotika bei NGU (non-gonococcal Urethritis). Ureaplasma ureaIyticum sind zu 96,67% empfindlich, auch bei Kombinationsinfektionen von Ureaplasma urealyticum plus Mycoplasma hominis sprechen 71,43% der Pathogene auf Josamycin an (Tabelle 15, 16). Im Gegensatz zu den anderen Makroliden hat die Resistenz gegen Josamycin in den letzten Jahren nicht zugenommen, Josamycin sollte daher bei Mykoplasmeninfektionen im Urogenitaltrakt als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden [35, 39].

Tabelle 15: Wirksamkeit von verschiedenen Antibiotika gegen Ureaplasma urealyticum und Kombinationsinfektionen von Ureaplasma urealyticum plus Mycoplasma hominis (nach Huang C., 2003) Josamycin > Doxycyclin > Minocyclin   > Sparfloxacin > Roxithromycin   > Ofloxazin > Azithromycin

 

Tabelle 16: Klinische Wirksamkeit von Josamycin bei Infektionen im Urogenitalbereich (nach Osono T., 1979) Diagnose Anzahl Patienten Erfolgsrate Urethritis Zystitis Epididymititis 30 168 3 90,0% 96,4% 100,0%

Infektionen im Dentalbereich
Josamycin dringt sehr gut in das Zahngewebe bzw. dessen Umgebung vor. In Zahngranulomen wurden nach Einnahme von nur 600 mg Josamycin Konzentrationen von 2,39 mcg/ml, also über der MHK der entsprechenden Pathogene gefunden [40]. Die klinischen Erfolgsraten zeigen, dass Josamycin bei Infektionen im Zahnbereich erwartungsgemäß sehr effektiv ist. In einer doppelblinden Studie wurde die Eradikationsrate bei odontogenen Infekten für Josamycin mit 97,4% angegeben (Tabelle 17) [41,35].

Tabelle 17: Klinische Wirksamkeit von Josamycin bei Infektionen im Dentalbereich (nach Osono T., 1979) Diagnose Anzahl Patienten Erfolgsrate Peridontitis Alveolitis Pericoronitis Sinusitis maxillaris Gnathitis Alveolarabszess 858 174 605 34 108 468 97,7% 96,6% 96,9% 100,0% 90,7% 99,4%

Posttraumatische und postoperative Infektionen
Durch das breite Spektrum, die gute Staphylokokken-Wirksamkeit und die geringere Inzidenz von Resistenzen bei Streptokokken kann Josamycin auch sehr erfolgreich bei posttraumatischen und postoperativen Infektionen eingesetzt werden (Tabelle 18) [35].

Tabelle 18: Klinische Wirksamkeit von Josamycin bei posttraumatischen und postoperativen Infektionen (nach Osono T., 1979) Diagnose Anzahl Patienten Erfolgsrate Postoperative Infekte Infekte nach Verbrennungen Wundinfektionen 727 126 300 97,4% 98,0% 98,0%

In der Pädiatrie wurde Josamycin vor allem bei Infektionen der Atemwege und des HNO-Bereiches erfolgreich geprüft. In den einzelnen Indikationen sind die klinischen Erfolgsraten von 2 großen multizentrischen Studien mit insgesamt fast 3.800 Patienten vergleichbar und bewegen sich zwischen 90,0% und 100,0% (Tabelle 19, 20; Abbildung 12, 13) [14,42]. Josamycin erwies sich im Rahmen dieser Studien sowohl bei Infekten der unteren als auch der oberen Atemwege bzw. des HNO-Traktes als sehr wirksam, bei Scharlach war die Anwendung in beiden Studien ein jeweils 100%iger Erfolg.

Tabelle 19: Klinische Wirksamkeit von Josamycin (Multizenterstudie, 1.908 Kinder Ø 5,27 Jahre) (nach PriviteraG., 1984) Infektion Patientenzahl klinischer Erfolg Pharyngitis, Tonsillitis Otitis media, Sinusitis Bronchitis Pneumonie Pertussis Scharlach Dentale Infekte Haut-, Weichteilinfekte 1.158 193 328 37 104 19 27 14 97,2% 96,4% 96,3% 97,3% 96,2% 100,0% 98,3% 100,0%

 

Tabelle 20: Klinische Wirksamkeit von Josamycin (Multizenterstudie, 1.887 Kinder Ø 4,3 Jahre) (nach Waßmer B., 1985) Infektion Patientenzahl klinischer Erfolg Otitis Bronchitis Tonsillitis Pneumonie Sinusitis Pertussis Scharlach Sonstige 813 340 254 114 114 113 11 128 93,97% 93,24% 96,85% 95,61% 98,25% 94,69% 100,00% 90,63%

 

Abbildung 12: Klinische Wirksamkeit von Josamycin in einer Multizenterstudie an 1.908 pädiatrischen Patienten (nach Privitera G., 1984)

 

Abbildung 13: Klinische Wirksamkeit von Josamycin in einer Multizenterstudie an 1.887 pädiatrischen Patienten (nach Waßmer B., 1985)

In kleineren Studien an 241 bzw. 78 Kindern war der Einsatz von Josamycin bei Atemwegsinfekten und Infektionen des HNO-Bereiches ebenfalls sehr effizient. Die Erfolgsraten lagen in diesen Studien zwischen 93% und 98,4%, als Erreger konnten Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Mykoplasmen und Chlamydien identifiziert werden [43,44].

Auch in einer rezenten Studie an 223 auswertbaren pädiatrischen Patienten mit Tonsillitis war die Wirkung von Josamycin derjenigen von Penicillin-Antibiotika durchwegs vergleichbar [45].

Bei dentalen Infekten und Infektionen von Haut- und Weichteilen sind die Patientenzahlen geringer, die Erfolgsraten (98,3%-100%) sprechen aber für sich [35].

Josamycin wird in verschiedenen europäischen Staaten als Mittel der Wahl zur Therapie der Toxoplasmose bei Schwangeren empfohlen. Die Dosierung beträgt dabei 3-mal 1 g/Tag über 10 Tage. Nach je einer Pause von 10 Tagen sind eine zweite und dritte Therapiefolge
anzuschließen. Im langjährigen Einsatz bei Graviden wurde Josamycin bisher ohne nachteilige Wirkungen eingesetzt, auch in Tierversuchen wurden in höchsten Dosen bis heute keine teratogenen Effekte nachgewiesen. Prinzipiell sollte das Antibiotikum dennoch zur Vorsicht im ersten Trimenon nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden [46]. Josamycin in einer Tagesdosis von 1,5 g hat sich auch als sehr effektiv zur Behandlung von Chlamydien-Infektionen von Schwangeren erwiesen [47].

Die Klasse der Makrolid-Antibiotika zeichnet sich generell durch eine sehr gute Verträglichkeit aus. Das gilt auch für Josamycin. Bei Erfassung der Daten von 27.090 im Rahmen von Studien behandelten Patienten wurden Nebenwirkungen bei 4,91% der Teilnehmer registriert (Abbildung 14) [35]. Bei einer etwas kleineren Studie an 1.887 Kindern (04,3 Jahre) kam es in 8,6% der Fälle zu größtenteils problemlosen, unerwünschten
Ereignissen, das Absetzen der Medikation war aber nur in 1,32% erforderlich (Abbildung 15) [42]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Völlegefühl, Tenesmen, Magenschmerzen, pelzige Zunge, Soor, ...). Wesentlich seltener sieht man allergische Reaktionen. Neurologische Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen) kommen nur vereinzelt vor. Eventuell kann bei Früh- und Neugeborenen bzw. bei längerfristiger Einnahme von Josamycin ein reversibler Anstieg der Leberenzyme oder eine Cholestase registriert werden [46].

Abbildung 14: Unerwünschte Wirkungen von Josamycin (27.090 behandelte Patienten) (nach Osono T., 1979)

 

Abbildung 15: Unerwünschte Wirkungen von Josamycin (Multizenterstudie, 1.887 Kinder Ø 4,3 Jahre) (nach Waßmer B., 1985)

Interaktionen
Wie alle Makrolid-Antibiotika wird Josamycin durch das Cytochrom-P-450-System in der Leber metabolisiert. Es kann daher zu einer Beeinflussung der Konzentrationen anderer Substanzen, die am gleichen Isoenzym metabolisiert werden, kommen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigem Einsatz von Ergotamin-Präparaten, da speziell bei gestörter Leberfunktion eine Kumulation mit ischämischen Reaktionen (Vasospasmus) an den Extremitäten (Ergotismus) nicht auszuschließen ist. Das gilt auch für Theophyllin, obwohl Josamycin im Gegensatz zu
Erythromycin die Serumkinetik nur sehr gering beeinflusst, sodass eine gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin in niedriger oder mittlerer Dosierung gefahrlos möglich ist. Bei einer Langzeittherapie bzw. bei Überdurchschnittlich hoher Dosierung von Theophyllin sollte jedoch auf eine mögliche Kumulierung geachtet werden [48]. Auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin und Josamycin kann es zu einer Beeinflussung der Kinetik mit erhöhten Cyclosporin-Konzentrationen im Serum kommen [49, 50]. Vorsichtshalber sollten auch die Antihistamine Astemizol (in Österreich nicht mehr registriert) und Terfenadin (in Österreich nicht mehr im Handel) nicht in Kombination mit Makrolid-Antibiotika eingesetzt werden [46].

Überdosierungen
Orale Überdosierungen von Makrolid-Antibiotika verlaufen üblicherweise ohne große Probleme. Entsprechend den Nebenwirkungen können vor allem Durchfalle, Erbrechen und Übelkeit, eventuell auch ein Hörsturz auftreten.
Es genügt eine supportive Behandlung. Über die Bindungsfähigkeit an Aktivkohle liegen keine gesicherten Daten vor [51].

Literatur:

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. DDr. Apostolos Georgopoulos
Univ.-Klinik für Innere Medizin I,
Klin. Abt. für Infektionen und Chemotherapie
A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20
E-Mail: apostolos.georgopoulos@meduniwien.ac.at