J.P. Guggenbichler 1, B. Follrich 2, Ch. Franz 3, J. Jurenitsch 2
1 Univ.-Klinik für Kinder und Jugendliche der Universität Erlangen/Nürnberg
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. W. Rascher)
2 Institut für Pharmakognosie der Universität Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. B. Kopp)
3 Angewandte Botanik und Pharmakognosie, Veterinärmedizinische Universität Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. Ch. Franz)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Einleitung
• Klinische Auswirkung antibiotischer Leistungsförderer
• Alternative Methoden zum Ersatz von Antibiotika als Leistungsförderer
• Adhärenzblockierung von Mikroorganismen an Epithelzellen
• Fütterungsstudien
• Diskussion
• Schlussfolgerung
• Literatur

Zusammenfassung

Antibiotika werden in der Tiermedizin in großen Mengen entweder als Therapeutikum, zur Prophylaxe oder als Leistungsförderer zur Steigerung der Lebendmassenzunahme eingesetzt. In zahlreichen Studien wird der Einsatz von Antibiotika in der Fütterung von Nutztieren mit der Entwicklung resistenter Mikroorganismen beim Menschen in Zusammenhang gebracht. Dies wurde einerseits in Form einer zunehmenden Resistenz von Salmonella-Stämmen, Campylobacter und Enterococcus faecium mit schweren, lebensbedrohlichen Erkrankungen und einer erheblichen Einschränkung der therapeutischen Optionen beobachtet. Mindestens ebenso beunruhigend ist der Transfer von Resistenzgenen von E. coli, Bacteroides und Gram-positiven Mikroorganismen von Nutztieren in die kommensale Flora des Menschen.

Durch die Europäische Union sowie die WHO wurde daher der Einsatz von Antibiotika als Leistungsförderer zeitlich bis zum Beginn des Jahres 2006 beschränkt. Die Empfehlungen der WHO besagen, dass Antibiotika nur gezielt zur Therapie von Infektionen beim Tier eingesetzt werden dürfen und von einem Tierarzt verschrieben werden müssen. Antibiotika mit großer therapeutischer Bedeutung beim Menschen wie Fluoroquinolone, Glykopeptide und Cephalosporine der III. Generation dürfen nicht verwendet werden.

Es ist daher von großer Bedeutung, alternative Methoden zur Prophylaxe von Durchfallerkrankungen und Sepsis bei Nutztieren sowie zur Stabilisierung der Flora zu entwickeln. Die Adhärenz bakterieller Mikroorganismen wurde als wesentlicher Virulenzfaktor erkannt. Pathogene Mikroorganismen haften an Kohlenhydratstrukturen der Epitheloberflächen. Durch den Einsatz von Kohlenhydraten, die als Rezeptor-Analoga die Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Epithelzellen blockieren, kann die Besiedelung von Schleimhäuten verhindert und ein wichtiger Virulenzfaktor ausgeschaltet werden.

In mehreren eigenen Tierversuchen wurden mit Karottenpektinen bzw. den aus diesem Vorprodukt isolierten Oligogalakturoniden sehr gute prophylaktische und therapeutische Wirkungen erzielt. Oligogalakturonide bieten sich als Ersatz von Antibiotika in der Prophylaxe von z.B. Durchfallerkrankungen in der Tieraufzucht sowie als Leistungsförderer an.

Summary

Antimicrobials have been used in food animals for nearly half a century. Among the most common drugs that are used are compounds either identical or related to those administered in human medicine. These antimicrobial agents are administered to food animals as therapy for an infection or, in the absence of disease, for prophylaxis or for subtherapeutic purposes for growth promotion and enhanced feed efficiency. There is ample evidence that the use of antimicrobials selects for resistant strains and enhances their persistence in the environment. Multidrug resistance in Salmonella, Campylobacter and Enterococcus faecium has been observed which can increase the frequency and severity of infections and limit treatment options. Another concern of similar magnitude is the horizontal spread of the resistance genes from multiresistant bacteria in food animals to commensal strains in the intestinal microflora of humans. Extensive transfer of antimicrobial resistance has been demonstrated among enteric bacteria, bacteroides and gram-positive bacteria in the human colon.

On this basis European health authorities and the WHO provided expert recommendation. Antibiotics should be used only when indicated in individual infected animals for targeted pathogens and prescribed by veterinarians. The use of certain antibiotics with important uses in humans such as fluoroquinolones, glycopeptides and third generation cephalosporines should be prohibited in animals. The subtherapeutic use of antimicrobials for growth promotion will be banned by 2006.

Alternative methods for prophylaxis of infections in animals have been described. Adherence of bacterial microorganisms has been found as a major virulence factor. The use of acidic galacturonides as receptor analogs for blockage of adherence has been investigated extensively in experimental and animal studies. Favorable results have been obtained in prophylaxis of diarrhea of weaning piglets and in the prevention of adnexitis in a laying hen battery. These oligogalacturonides could serve as a valuable alternative to antibiotics in the food chain.

Seit nahezu 50 Jahren werden weltweit Antibiotika in der Tierernährung eingesetzt. Dies wurde nötig, nachdem schwere lokale und septische Infektionen in der Schweine- und Kälberaufzucht und in Legehühnerbatterien als Folge der industriellen Nahrungsherstellung unter Intensivtierhaltung beobachtet wurden [1]. Diese Infektionen treten vorzugsweise nach dem Abstillen der Tiere und dem Transfer in ein neues mikrobielles Milieu auf. Kreuzinfektionen werden durch beengte Raumverhältnisse und daraus resultierenden Stress sowie durch die artspezifisch erhöhte Adhärenz bestimmter Serotypen von Escherichia coli und anderen fakultativ pathogenen Erregern beobachtet. Antibiotika wurden in der Therapie dieser Infektionen verabreicht sowie auch zur Prophylaxe als Fütterungsarzneimittel in kritischen Phasen wie z. B. bei der Umstallung eingesetzt. In der Folge kam es schließlich zum Einsatz von Antibiotika in subtherapeutischen Dosen als Leistungsförderer, um eine Steigerung der Lebendmassezunahme und eine Verringerung des Futteraufwandes zu erzielen. Obgleich der Einsatz von Leistungsförderern nur zur Verbesserung der Leistungsparameter und zur Stabilisierung der physiologischen Mikroflora bzw. zur Unterstützung der physiologischen Verdauungsprozesse erfolgte, wurde auch eine Reduktion der Häufigkeit von Durchfallerkrankungen bei diesen Tieren beobachtet. Als erwünschter Nebeneffekt stellte sich auch eine verminderte Gülleproduktion ein.

Die in therapeutischen Indikationen am häufigsten verwendeten Antibiotika sind gleiche oder ähnliche Präparate, die auch in der Humanmedizin eingesetzt werden wie Penicillin, Tetrazykline, Cephalosporine der III. Generation, Fluoroquinolone, das Avoparcin (ein Glykopeptid ähnlich dem Vancomycin) und Virginiamycin (ein Streptogramin ähnlich dem neu entwickelten Quinupristin-Dalfopristin) [2]. Beim Antibiotikaskandal 2000 musste man feststellen, dass in Niederbayern auch große Mengen von Chloramphenicol verabreicht worden waren.

Durch die therapeutische und prophylaktische Verabreichung von Antibiotika in der Nutztierhaltung kommt es zur Selektion/Induktion resistenter Mikroorganismen vor allem im Kot dieser Tiere [3, 4, 5, 6, 7]. Meist konzentriert sich die Diskussion in diesem Zusammenhang auf den Transfer humanpathogener Mikroorganismen auf den Menschen. Der Transfer resistenter Mikroorganismen wie Salmonella-Stämme und Campylobacter spp. von Tieren auf den Menschen ist ein bekanntes Phänomen [4, 5]. White berichtet über den Nachweis von
Salmonellen bei 20% der kommerziell erhältlichen Packungen von Hackfleisch, 84% der Isolate zeigten eine Resistenz auf wenigstens eine Antibiotikaklasse [8]. Salmonellen und andere resistente Mikroorganismen kommen jedoch auch in Gemüse- und Salatzubereitungen, Hülsenfrüchten, Ölsamen, Kräutertee-Mischungen und Pilzen vor, die mit organischem Dünger von Tieren, die diese resistenten Mikroorganismen ausscheiden, in Kontakt gekommen sind [9].

In weiteren Studien wurden in Fleisch, insbesondere in Hühnchen Enterococcus faecium sowie Campylobacter jejuni gefunden, ein Bakterium mit zunehmender Bedeutung in der Humanmedizin [10]. Diese Mikroorganismen zeigen eine hohe Resistenz gegen Fluorochinolone, seitdem diese Antibiotika in therapeutischem Gebrauch sind.

McDonald berichtet von Hähnchen, die zu 17% mit einem Quinupristin-Dalfopristin-resistenten Stamm von Enterococcus faecium, einem neu auf den Markt gebrachten „Reserve-Antibiotikum“ mit Wirksamkeit gegen MRSA, kontaminiert sind [11].

Ein Grund zur erheblichen Sorge – und es bestehen genügend wissenschaftliche Beweise – ist die horizontale Übertragung von Resistenzgenen der normalen Stuhlflora von Tieren bzw. der Mikroorganismen in Gülle auf die kommensale Flora des Menschen [12]. Soerensen beschreibt einen Glykopeptid- und Streptogramin-resistenten Stamm von Enterococcus faecium in Hühnchenteilen und Schweinefleisch, der zu einer transienten Besiedelung von freiwilligen Probanden geführt hat [13]. Dieser Resistenztransfer wurde bei Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. und Gram-positiven Mikroorganismen wie Enterokokken in der Stuhlflora des Menschen beobachtet. Vancomycin-resistente Enterokokken wurden bei Hühnern sowie gleichzeitig bei Landarbeitern auf Hühnerfarmen und Personal in Schlachthöfen isoliert [14]. Die weit verbreitete Resistenz von Enterokokken auf Glykopeptide bei Menschen resultierte aus der Anwendung von Avoparcin, das jedoch bereits seit 1997 nicht mehr verwendet werden darf [15, 16]. Diese VanA-Typ Vancomycin-resistenten Enterokokken persistieren jedoch für Jahre [17].

Über die Menge der Antibiotika, die in der Tiermast verwendet wurde, bestehen nur unzureichende Angaben [18]. Eine offizielle Schätzung besagt, dass ca. 50% der Antibiotikamenge, die in den USA hergestellt wird, in der Tierhaltung, vorwiegend in subtherapeutischen Dosen, Verwendung findet. Die „Union of Concerned Scientists“ veröffentlichte eine Schätzung nach der in den USA jährlich 11,2 Millionen kg als Leistungsförderer und nur 900.000 kg als Therapeutika im Veterinärbereich verabreicht werden. Demgegenüber finden nur 1,3 Millionen kg in der Humanmedizin Verwendung. Etwas anders sieht die Situation in Europa aus: Von den in der EU jährlich an Nutztiere verabreichten 4.700 t Antibiotika entfallen nur 1.000 t als Leistungsförderer und die größere Menge auf den Einsatz in therapeutischen Dosen, da bereits jetzt nur noch 4 Antibiotika als Futterzusatzstoffe zugelassen sind [19]. Zusammenfassend muss man feststellen, dass auf jeden Fall erhebliche Mengen an Antibiotika in der industriellen Nahrungsherstellung zum Einsatz gelangen.

Seit nahezu 3 Jahrzehnten tobt ein Meinungsstreit über die Auswirkungen der Verwendung von Antibiotika in der Tiermast auf den Menschen. Nahezu 1,4 Millionen Erkrankungen durch Salmonellen werden pro Jahr in den USA beobachtet [20, 21]. In Bayern werden pro Jahr ca. 7.000-10.000 Fälle von Infektionen mit Salmonella enteritidis registriert, wobei die Dunkelziffer erheblich höher liegt [22]. Ca. 3% der Patienten zeigen eine extraintestinale Ausbreitung, die Letalität beträgt 1%, wobei besonders Personen >65 Jahre betroffen sind.

Trotz der oben genannten beunruhigenden Faktoren warnt ein Teil der Tiermediziner vor dem Verbot der antibiotischen Leistungsförderer, weil dadurch nur der therapeutische Ansatz in höheren Dosen ausgelöst würde wie gewisse Trends bereits gezeigt haben sollen. Auch die Nahrungsmittelindustrie beharrt weiterhin auf der Verwendung von Antibiotika in der Tiermedizin. [23, 24, 25]. Zu den Argumenten gehört z.B., dass Durchfallerkrankungen bei Absetzferkeln in vielen Schweinebetrieben ein häufiges Problem darstellen. Tiere finden sich nach dem Absetzen mit unbekannten Artgenossen konfrontiert und in einer für sie komplett neuen Umgebung mit neuer Mikroflora. Diese umweltbedingten Veränderungen, diätetische Faktoren, virale und bakterielle fakultativ pathogene Krankheitserreger in Kombination mit Stress können zu Durchfallerkrankungen, aber auch Sepsis in Form der Ödemkrankheit beim Ferkel führen [25]. Häufig sind an diesen Durchfallerkrankungen nicht kommensale Escherichia coli beteiligt. Es sind spezifische Sero- und Pathotypen von Bakterien, deren Virulenz und Bedeutung für das Krankheitsgeschehen durch ihre Adhärenz an den Epithelzellen des Intestinaltrakts sowie an der Fähigkeit zur Bildung von Enterotoxinen mitbestimmt wird. Erkranken diese Ferkel, kommt es zu einer verminderten Lebendzunahme, oder die Tiere verenden. Die Freilandhaltung von Hühnern ist durch Kreuzinfektionen zwischen Herden mit dem hühnerpathogenen E. coli-Stamm O78 K80 mit Tierausfällen und einer erheblich verminderten Legeleistung belastet [26].

Ein wesentlicher Beweggrund für die Verwendung von Antibiotika als Leistungsförderer ist vor allem der kommerzielle Nutzen, den man trotz erheblicher Kosten von den Antibiotika erwartet.

1995 wurde vom dänischen Landwirtschaftsministerium Avoparcin als Leistungsförderer verboten [27, 28]. Nach dem europäischen Recht mussten bei ausreichendem wissenschaftlichen Nachweis alle europäischen Länder dieser lokalen Rechtsprechung folgen. Durch die europäische Legislatur wurde daher in den letzten Jahren dem Großteil der antimikrobiellen Leistungsförderer die Zulassung entzogen.

Nach einer vorübergehenden Steigerung der therapeutischen Anwendung von Antibiotika bei Masttieren zur Behandlung von Durchfallerkrankungen in Dänemark konnte bis 2000 eine Reduktion des Antibiotikaverbrauchs um 50% erzielt werden [29]. Gleichzeitig konnte jedoch auch ein Rückgang des Selektionsdrucks z.B. auf Enterokokken in Geflügelfarmen beobachtet werden. Dieser Rückgang wurde noch deutlicher, als auch das Makrolid-Antibiotikum Tylosinphosphat als Leistungsförderer untersagt wurde. Eine Verbesserung der Resistenzsituation konnte auch bei Campylobacter gezeigt werden.

Untersuchungen haben gezeigt, dass auch trotz Elimination von Antibiotika als Leistungsförderer kommerzielle Nachteile für die Tierhalter durch alternative Maßnahmen vermieden werden können.

Es sind dies ein gutes Stallmanagement, die Beachtung hygienischer Maßnahmen in Bezug auf Stallklima, Haltungs- und Fütterungstechniken sowie die Stalldesinfektion. Auch kleinere Herden sowie ein größeres Raumangebot zur Verhinderung von Stress zeigen einen günstigen Einfluss. Als Futterzusatz wurden Säurezusätze im Wasser und der Einsatz von Probiotika beschrieben. Auch der Zusatz von sprühgetrocknetem bovinen Plasma zur Milch gleichzeitig mit Fruktooligosacchariden, Molke und Vitaminen/Elektrolyten führte in einer Studie bei Kälbern zu einer Reduktion von Durchfallerkrankungen und einer gesteigerten Gewichtszunahme [30, 31]. Die Fütterung mit gentechnologisch verändertem Reis, der humanes Laktoferrin und Lysozym exprimiert, schützte den Darm ähnlich gut vor bakterieller Besiedelung wie die Verabreichung subinhibitorischer Mengen von Bacitracin und Roxarsone [32]. Lysozym und Laktoferrin werden wie weitere genkodierte Substanzen (ß-Defensine) als körpereigene antimikrobielle Peptide (AP) bezeichnet, die von Epithelzellen gebildet werden. Sie besitzen ein breites bakterizides Wirkspektrum gegen Gram-positive, Gram-negative Mikroorganismen, Viren und C. albicans [33]. Es scheint, dass Probiotika, aber auch E. coli Nissle 1917 die Bildung dieser AP induzieren. Auch die Züchtung resistenter Schweine sowie die Impfung gegen bestimmte speziesspezifische Serotypen von E. coli werden angewandt [34, 35].

Auf breites Interesse stößt derzeit der Einsatz bioaktiver Pflanzeninhaltsstoffe. Einerseits sind es antimikrobiell wirksame ätherische Öle wie Thymian-, Oregano- und Zimtöl, anderseits pflanzliche Phenole, die antioxidative und immunstimulierende Eigenschaften besitzen und die Darmperistaltik positiv beeinflussen. Mehrere diesbezügliche Projekte werden derzeit im 6. EU Forschungs-Rahmenprogramm gefördert [36].

Ein innovatives neues Konzept stellt die Blockierung der Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Darmepithelien dar. Die Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Epithelzellen ist ein wesentlicher initialer Schritt von Infektionen. Erst wenn Keime (Bakterien, Viren, Pilze) an der Schleimhaut haften und durch die unspezifischen Abwehrmechanismen (Schleim, Peristaltik, Epithelabschilferung, AP) nicht mehr mechanisch entfernt werden können, entwickeln sie die Fähigkeit zur lokalen Proliferation und Besiedelung der Schleimhäute [37].

Bakterien, die an der intestinalen Mukosa adhärieren, können entweder direkt durch Bildung von Proteasen und Hämolysinen zur Degeneration der angrenzenden Schleimhaut oder durch Freisetzung von Toxinen zu einer lokalen oder systemischen Entzündungsreaktion bzw. zu funktionellen Störungen der Resorption führen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Adhärenz von EHEC an der Schleimhaut des terminalen Ileums eines Saugferkels. Auflösung der Mikrovillus-Struktur adhärenter Mikroorganismen

Somit stellt die mikrobielle Adhärenz an der Schleimhaut einen wesentlichen ersten Schritt in der Pathogenese von Infektionen insbesondere des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts dar [38].

Der Vorgang der mikrobiellen Adhärenz ist komplex und zeichnet sich durch Gewebstropismus, Speziesspezifität, Altersspezifität und genetische Spezifität aus [39]. Hinzu kommt, dass vor allem Virusinfektionen zu einer wesentlichen Steigerung der Adhärenz und somit zu einer Zunahme der Besiedelung von Epitheloberflächen führen können.

Enteropathogene Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae haften über Fimbrien und andere membranständige Adhäsine an der Darmschleimhaut und anderen Organstrukturen. Fimbrien sind Proteinstrukturen mit einer terminalen Lektin(artigen)-Domäne, welche an membranständigen Oligosaccharid-Epitopen binden. Dabei handelt es sich um ein Glykolipid, wobei der Kohlenhydratanteil ein Tetrasaccharid mit einem Molekül Glukose und drei Molekülen Galaktose in Globoserie darstellt [40, 41]. Fimbrien fakultativ pathogener und pathogener Mikroorganismen nützen diese Gal alpha1-4 Gal-Sequenzen als Bindungsstelle [42].

Von therapeutischem und prophylaktischem Interesse ist die Möglichkeit, die Adhärenz an Epithelzellen als Rezeptor-Analoga zu blockieren. Chemisch handelt es sich dabei um saure Galakturonide, die aus natürlichen Quellen aus dem Grundstoff Pektin durch Fermentation gewonnen werden. Die Blockierung der Adhärenz wurde in experimentellen Untersuchungen an immortalisierten Gewebskulturzellen aus dem Intestinaltrakt, vor allem aber an Gefrierschnitten menschlichen und tierischen Materials eindrucksvoll nachgewiesen [43, 44]. Es ist zu betonen, dass die klinische Wirksamkeit dieses Prinzips in der Humanmedizin in Form natürlicher Heilmittel (Karottensuppe nach Moro) bereits seit Jahrhunderten etabliert ist [45].

Basierend auf den oben beschriebenen Kenntnissen wurden experimentelle Feldstudien über den Einsatz von Karottenpektinen, die Galakturonide enthalten, als Futterzusatz in der Ferkelaufzucht am Lehr- und Forschungsgut der Veterinärmedizinischen Universität Wien durchgeführt [46]. In der Folge wurde das wirksame Agens Oligogalakturonide isoliert aus Pektin zur Therapie/Prophylaxe von Adnexitiden in einer Legehühnerbatterie eingesetzt. Die Möglichkeit der Blockierung der Adhärenz eines Teststammes durch diese Galakturonide wurde auch im Rahmen einer Pilotuntersuchung bei Labormäusen quantifiziert.

Ferkelstudie

In zwei Studien wurden jeweils 3 Gruppen von Absetzferkeln verglichen. In Studie 1 wurden 199 Saug- und Absetzferkel aus 20 Würfen bezüglich der Durchfallhäufigkeit verglichen. Die Ferkel wurden in 3 Fütterungsgruppen eingeteilt und erhielten folgende Futtermischungen [46]:

1. Gruppe: Karottenpulver ohne Leistungsförderer (LF)

2. Gruppe: Tylosinphosphat als LF ohne Karottenpulver

3. Gruppe: Futtermischung ohne eine der vorgenannten Substanzen (Kontrollgruppe)

Tabelle 1 zeigt die Resultate dieser Fütterungsversuche.

Tabelle 1: Durchfallhäufigkeit in den Gruppen   Gruppe mit Durchfall ohne Durchfall gesamt   Karotte   Kontrolle   LFTylosinphosphat 10 14,7% 31 50,0% 17 24,6% 58 85,3% 31 50,0% 52 75,4% 68 100% 62 100% 69 100%   Gesamt 58 29,1% 141 70,9% 199 100%

Die Gruppen unterscheiden sich bezüglich der Durchfallhäufigkeit. In der ersten Woche erkrankten signifikant weniger (p 0,003) Ferkel in der Karottengruppe und in der LF-Gruppe an Durchfall als in der Kontrollgruppe. Zwischen der LF-Gruppe und der Karottengruppe bestand bezüglich der Erkrankungshäufigkeit kein signifikanter Unterschied (p=0,144).

In der zweiten Studie wurden 54 Tiere, je 18 in einer Gruppe, auf die Lebendmassenzunahme untersucht, wobei kein Tier an Durchfall erkrankte. Die Abbildung 2 zeigt die durchschnittliche tägliche Lebendzunahme pro Ferkel in den einzelnen Gruppen. In Summe konnte kein Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen beobachtet werden, wenn auch ein Trend zu einer geringeren Lebendmassezunahme bei der Kontrollgruppe festzustellen war. Da die Ferkel jeweils aus einem Wurf stammten, war das Risiko der Belastung durch den mikrobiellen Milieuwechsel zu vernachlässigen.

In einer erst kürzlich veröffentlichten Studie zur Wirkung von Galakturoniden bei Absetzferkeln zeigten sich keine signifikanten Leistungsunterschiede zwischen der Galakturonid-, Antibiotika- und Kontrollgruppe, was auf die günstigen Haltungsbedingungen zurückzuführen war. Die bakteriologischen Untersuchungen ergaben jedoch tendenziell ein zeitlich früheres und geringeres Ausscheiden hämolysierender E. coli-Serotypen, ein Hinweis auf eine raschere Elimina-tion potenzieller Krankheitserreger durch Zugabe saurer Oligogalakturonide [47].

Hühnerstudie

In einer weiteren Fütterungsstudie wurde in einer Legehühnerbatterie die prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit saurer Galakturonide untersucht. In einem Geflügelbetrieb mit Freilauf wurde eine Häufung von schweren septischen Infektionen mit Peritonitis und Adnexitis durch E. coli O 78 sowie Tierverlusten von ca. 5 Tieren pro Tag beobachtet. Zudem wurde eine erhebliche Verminderung der Legeleistung und eine schlechte Schalenqualität der Eier im gesamten Kollektiv festgestellt (Abbildung 3) [48].

In einer kontrollierten, randomisierten Studie wurden Galakturonide in einer Konzentration von 1% für 7 Tage der Nahrung zugesetzt. Nach einer Behandlungsdauer von 3 Tagen konnten die Tierverluste in dieser Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe weitgehend eliminiert werden. Im Gegensatz zu einer Vorbehandlung mit Bacitracin, bei der nach Absetzen des Antibiotikums sofort ein Reboundphänomen auftrat, war dieser Effekt über mindestens 14 Tage nach Absetzen der Galakturonide in der Nahrung noch erhalten. 14 Tage nach Beendigung des Fütterungsversuchs wurden Hühner geschlachtet: Bei 10% der Galakturonid-behandelten Hühner und bei 35% der Hühner in der Kontrollgruppe wurden pathologische Organbefunde erhoben. Die semiquantitativen Untersuchungen der Stuhlflora ergaben eine substanzielle Abnahme der pathologischen Coliflora O 78 und eine Tendenz zur Normalisierung der Flora in der Gruppe der Hühner, die Galakturonide erhielten. Auch die Legeleistung und Eiqualität aller Tiere war während und nach der Behandlung mit Galakturoniden wesentlich verbessert (Abbildung 4).

Mäusestudie

In einer Pilotstudie wurde die Besiedelung des Darms von Labormäusen mit dem E. coli-Stamm Nissle 1917 untersucht. Es wurde bei je 10 Labortieren untersucht, ob Galakturonide in einer Konzentration von 5% in der Nahrung zu einer Reduktion der Teststämme im Dünn- und Dickdarm führen können [49].

Es wurden wiederum 3 Gruppen gebildet:

1. Gruppe: Kontrolle mit normalem Futter

2. Gruppe mit 5% Galakturonide in Festnahrung: Beginn gleichzeitig mit der Verabreichung des Infektionsstamms

3. Gruppe mit 5% Galakturonide: Beginn der Fütterung mit Kohlenhydraten 2 Tage vor der Inokulation der Tiere mit dem Infektionsstamm

Die Ergebnisse dieser Pilotuntersuchung zeigen, dass sowohl bei einem unmittelbaren Beginn der Zugabe von Galakturoniden als auch bei Fütterungsbeginn 2 Tage vor Inokulation der Mäuse mit den Mikroorganismen eine Reduktion der Besiedelung um 2-3 log 10 zu beobachten war. Bei einem Fütterungsbeginn vor der Inokulation war das Ergebnis besser, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen. Dieses Ergebnis wurde in gleichem Ausmaß sowohl in der Dünndarmflora als auch in der Dickdarmflora nachgewiesen. Diese Untersuchungen bedürfen allerdings noch der Bestätigung in einem größeren Kollektiv [48].

In der Literatur gibt es eine Vielzahl von Publikationen, die bei Verabreichung von Antibiotika in der Tierernährung eine Selektion/Induktion pathogener Mikroorganismen mit einer erheblichen Zunahme resistenter Mikroorganismen bei Nutztieren nachweisen. Diese Mikroorganismen weisen zum Teil erhebliche Resistenzen auf und können auf den Menschen übertragen werden. Die Mikroorganismen im Kot der Tiere und in organischem Dünger werden unter anderem für die zunehmende Resistenz bakterieller Mikroorganismen in der Humanmedizin verantwortlich gemacht [2, 5, 7]. Dabei handelt es sich einerseits um humanpathogene Keime wie Salmonellen und Campylobacter, die bereits eine erhebliche Resistenz aufweisen; es kann jedoch auch zu einer Übertragung apathogener oder fakultativ pathogener E. coli-Stämme mit Resistenz gegen eine Vielzahl von Antibiotika kommen. Die resistenten Keime der kommensalen Flora können ihre Resistenzgene auf andere potenziell pathogene Mikroorganismen übertragen.

Man darf jedoch nicht alle Resistenzprobleme in der Humanmedizin der Verabreichung von Antibiotika an Tiere zuschreiben. Die zunehmende Resistenz von Pneumokokken, Meningokokken, Gonokokken sowie Gram-negativen Mikroorganismen auf Intensivstationen steht eher im Zusammenhang mit einer nicht adäquaten Verabreichung von Antibiotika (Wahl des Präparates, Tagesdosen, Dosierungsintervalle, rechzeitiger Therapiebeginn). Auch die Auswahl von Präparaten mit unvollständiger Bioverfügbarkeit und hohen Wirkstoffkonzentrationen im Intestinaltrakt bzw. Präparaten mit langer Halbwertszeit auf die normale Flora sind ein wesentlicher Faktor für die Resistenzproblematik in der Humanmedizin.

Inwieweit die allgemeine Zunahme resistenter Mikroorganismen in der Humanmedizin auf die Verwendung von Antibiotika in der Tiermedizin zurückzuführen ist, ist noch nicht vollständig geklärt. Die WHO hat jedoch globale Prinzipien zur Verabreichung von Antibiotika in einem
40-Punkte-Programm definiert [50]. Als Leitsatz kann man die Punkte 2 bis 4 ansehen, in denen festgehalten wird, dass die Verabreichung von Antibiotika an Nutztiere in der Verantwortlichkeit der Veterinärmediziner liegt.

Als wesentliche weitere Punkte sind in die Verantwortlichkeit der Tierärzte auch die Überwachung der Resistenzsituation und die Forschung an alternativen Maßnahmen sowie die Ausbildung des relevanten Personenkreises gelegt. Die Verabreichung der Antibiotika als Leistungsförderer, die in der Humanmedizin als dringend benötigte Therapeutika verwendet werden, wurde bereits weltweit verboten. Die Verwendung von Antibiotika als Leistungsförderer insgesamt ist ab dem Jahr 2006 nicht mehr zugelassen.

Man kann Antibiotika in der Tiermedizin als Therapeutika nicht vollständig eliminieren. Als Leistungsförderer sind sie jedoch, wie das dänische Beispiel zeigt, verzichtbar [51]. Insgesamt muss man festhalten, dass nur durch einen sorgfältigen Umgang mit Antibiotika die gegenwärtige Resistenzsituation in den Griff zu bekommen ist. Ein besonderes Augenmerk muss dabei auf die Verwendung dieser Substanzen in der Tiermedizin gelegt werden, um über weitere Jahrzehnte von diesen Gebrauch machen zu können.

Für die Tiermedizin ist von großer Bedeutung, alternative Möglichkeiten zu evaluieren. Die Blockierung der Besiedelung von Epitheloberflächen durch Rezeptor-Analoga, wie sie in den sauren Oligogalakturoniden vorliegen, ist ein viel versprechender Ansatz.

Literatur:

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. Dr. J. Peter Guggenbichler
Klinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg
D-91054 Erlangen, Loschgestraße 15

E-Mail: prof.guggenbichler@gmx.de