W. Graninger
Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Klin. Abt. für Infektionen und Chemotherapie, AKH Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. DDr. W. Graninger)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Einleitung
• Epidemiologie
• Therapien
• Aktivität von Teicoplanin
• Klinische Erfahrung mit Teicoplanin
• Potentielle Indikationen für Teicoplanin
• Literatur

Zusammenfassung

Die infektiöse Endokarditis ist eine Entzündung der endokardialen Oberfläche mit Läsionen hauptsächlich an den Herzklappen. Durch den vermehrten Einsatz von invasiven Techniken wie Herzklappenersatzoperationen und durch steigenden i.v. Drogenabusus bleibt die Inzidenz der Endokarditis weiterhin gleich, mit signifikanter Mortalität. Die infektiöse Endokarditis betrifft sowohl die native als auch die künstliche Herzklappe, wobei bei der künstlichen Herzklappe eine frühe (< 60 Tage nach Operation) und eine späte Endokarditis unterschieden werden. Bei 80 bis 95% der kulturell-positiven Fälle von Endokarditis lassen sich Staphylokokken oder Streptokokken nachweisen. Die primäre Indikation von Teicoplanin bei Endokarditis liegt bei Patienten mit ß-Laktam-Hypersensitivität und bei Infektionen mit ß-Laktam-resistenten Keimen. Hier ergaben sich in verschiedenen Studien für Teicoplanin sowohl in Monotherapie als auch in Kombination bei entsprechend hoher Dosierung und Therapiedauer durchwegs günstige Erfolgsquoten. Ein weiteres Einsatzgebiet von Teicoplanin ist die ambulante parenterale Antibiotika-Therapie (APAT) bei Endokarditis. Hier kann Teicoplanin auf Grund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften eine kostengünstige ambulante Therapie ermöglichen.

Summary

Infective endocarditis is an infection of the endocardial surface with lesions located mainly on cardiac valves. The increasing use of invasive techniques like valve-replacement operations and intravenous drug abuse has kept the incidence of infective endocarditis stable, with a significant mortality rate. Endocarditis can affect normal, damaged or prosthetic-valves, where an early prosthetic-valve endocarditis (< 60 days after operation) and a late form are distinguished. Between 80 and 95% of culture-positive cases are of streptococcal or staphylococcal origin. The primary indication for teicoplanin is the treatment of patients with ß-lactam hypersensitivity or with infections due to ß-lactam-resistant organisms. Several clinical trials showed favourable outcomes for teicoplanin both in monotherapy and in combination in the treatment of these infections at appropriate dosages and length of therapy. Another important indication of teicoplanin is Outpatient Parenteral Antibiotic Treatment (OPAT) of streptococcal endocarditis. In this case teicoplanin ensures, due to its pharmacokinetic properties, a cost-efficient ambulant therapy.

Die infektiöse Endokarditis ist eine Entzündung der endokardialen Oberfläche mit Läsionen hauptsächlich an den Herzklappen. Diese Entzündung betrifft sowohl gesunde, vorgeschädigte als auch prothetische Klappen. Die Inzidenz der infektiösen Endokarditis ist insgesamt zwar niedrig, die Mortalitätsrate jedoch signifikant [1, 2]. Diese gleich bleibende Inzidenz lässt sich durch den vermehrten Einsatz von invasiven Techniken und Klappenersatztherapien, aber auch durch intravenösen Drogenabusus erklären.

Die Staphylokokken-Endokarditis ist die schwerste Form einer Endokarditis, mit einer Häufigkeit von 3 bis 4 Fällen auf 10 000 Spitalsaufnahmen und in 20 bis 35% aller Endokarditis-Fälle [2, 3]. Die Einführung und der verbesserte Einsatz von Antibiotika haben die Mortalität der Endokarditis auf durchschnittlich 30% gesenkt, die Eradikation stellt sich jedoch weiterhin als schwierig dar, mit oftmaligem Relaps.

Erreger der Endokarditis
Für Behandlungszwecke kann die infektiöse Endokarditis nach dem Ort der Infektion und/oder nach dem Erreger klassifiziert werden. Gram-positive Keime stellen die häufigsten Erreger dar. Bei 80 bis 95% der kulturell-positiven Fälle von Endokarditis lassen sich Staphylokokken oder Streptokokken nachweisen.

Endokarditis der nativen Herzklappe
Insgesamt ist die Endokarditis der nativen Herzklappe (ENH) häufiger als bei der Ersatzklappe, wobei jedoch auf Grund des wachsenden Patientengutes mit Ersatzklappen die Inzidenz der Endokarditis nach Klappenersatz in den letzten Jahren deutlich gestiegen ist. Bei ENH stellen Streptokokken, besonders die Viridans-Gruppe, die häufigsten Erreger dar. Bei diesen Infektionen ist die Erfolgsrate hoch, mit über 90% Heilung. Besorgnis erregend ist jedoch das Ansteigen von Penicillin-resistenten und Penicillin-toleranten Stämmen.

Die Enterokokken-Endokarditis hingegen ist schwierig zu behandeln, mit Mortalitätsraten bis zu 50%. Hier stellt oftmals eine Aminoglykosid-Resistenz ein therapeutisches Problem dar [4].

Die Mortalität bei Endokarditiden durch Staphylococcus aureus variiert stark (zwischen 10 und 70%), abhängig von den betroffenen Klappen, Geschlecht, Alter, intravenösem Drogenabusus, neurologischem Status und der Resistenz des Erregers.

Endokarditis der Ersatzklappe
Bei der Endokarditis der Ersatzklappe (EEK) sind Koagulase-negative Staphylokokken die häufigsten Erreger, wobei Staphylococcus epidermidis in einem Großteil der Fälle isoliert werden kann. EEK folgen oftmals schnell (< 60 Tage) nach der Klappenersatzoperation. Studien zeigen, dass sich bis zu 50% aller EEK innerhalb des ersten Jahres nach Operation ereignen. Ein weiteres Problem stellt die hohe Inzidenz der Methicillin-Resistenz bei Koagulase-negativen Staphylokokken dar (bis zu 80%). Häufige Erreger bei der Spät-EEK sind Streptokokken und S. aureus, selten können auch Organismen der Gram-negativen HACEK-Gruppe oder Pilze isoliert werden.

Während die Früh-EEK eine assoziierte Mortalitätsrate von 40 bis 89% aufweist, ergibt sich für Spät-EEK eine günstigere Prognose, mit Mortalitätsraten von 20 bis 50%. Die EEK durch Streptokokken hat insgesamt die beste Prognose, im Gegensatz zu EEK durch Staphylokokken, Pilze oder Gram-negative Keime [5].

Empirische Therapie
Vor Einleitung einer antimikrobiellen Therapie sollten wiederholt Blutkulturen (mindestens 3-mal) abgenommen werden. Eine empirische Therapie zielt auf den wahrscheinlichsten Erreger ab, daher müssen Epidemiologie und lokale Empfindlichkeitsdaten stets berücksichtigt werden (Tabelle 1).

Tabelle 1: Epidemiologische Daten zu Erregern von Endokarditis in Europa   Erreger Anzahl der Fälle (%)   Deutschland Großbritannien Frankreich   Streptokokken 65 (50) 27 (38) 232 (53)   Staphylokokken 13 (10) 6 (8) 92 (21)   Enterokokken 21 (16) 26 (37) 38 (9)   Andere 4 (3) 5 (7) 43 (10)   Negative Blutkulturen 26 (20) 7 (10) 34 (8)   Gesamt 129 71 439

Einige Parameter können bei der Wahl des geeigneten Antibiotikums helfen. So lässt z.B. die Geschwindigkeit des Krankheitsprogresses Rückschlüsse auf die Ätiologie zu: Bei rapidem Verlauf ist eine Infektion durch S. aureus wahrscheinlicher als durch Streptokokken. Risikofaktoren für S. aureus-Endokarditis sind intravenöser Drogenabusus, Klappenersatz oder Hämodialyse. Die empirische Therapie der Endokarditis sollte aus einem Penicillin (evtl. in Kombination mit einem Aminoglykosid) bestehen.

Endokarditis durch Penicillin-empfindliche Streptokokken
Bei der Endokarditis durch Penicillin-empfindliche Streptokokken sind Streptokokken der Viridans-Gruppe die häufigsten Erreger. Eine 4-wöchige Therapie mit Penicillin (bis zu 12 Millionen Einheiten/Tag oder 7,2 g/Tag) ist effizient bei der unkomplizierten Endokarditis.

Bei Penicillin-Toleranz oder komplizierter Endokarditis kann eine Hochdosis-Therapie mit Penicillin (12 bis 24 Millionen Einheiten/Tag) über 4 Wochen, in Kombination mit einem Aminoglykosid über 2 Wochen, eingeleitet werden.

Endokarditis durch Penicillin- resistente Streptokokken und Enterokokken-Endokarditis
Bei Endokarditis durch Penicillin-resistente Streptokokken ist eine Therapie mit Hochdosis-Penicillin (12 bis 24 Millionen Einheiten/Tag oder 7,2 bis 14,4 g/Tag) oder Ampicillin (zumindest 200 mg/kg/Tag) in Kombination mit einem Aminoglykosid (Gentamicin 3-7 mg/kg/Tag) über 4 bis 6 Wochen indiziert. Bei Patienten mit Penicillin-Allergie kann ein Glykopeptid mit einem Aminoglykosid verabreicht werden.

Falls eine High-Level-Resistenz gegenüber Aminoglykosiden vorliegt, sollten hohe Penicillin-Dosen (20 bis 40 Millionen Einheiten/Tag) oder Ampicillin (2 bis 3 g alle 4 Stunden) über 8 bis 12 Wochen verabreicht werden, eine Alternative dazu ist eine Therapie mit Glykopeptiden über 4 bis 6 Wochen.

Infektionen durch Ampicillin-resistente Enterokokken sollten mit einem Glykopeptid (in Kombination mit einem Aminoglykosid) behandelt werden. Im Falle einer Vancomycin-Resistenz durch einen Van B-Stamm ist Teicoplanin das Glykopeptid der Wahl, da eine Vorbehandlung mit Vancomycin den Erreger sowohl gegenüber Vancomycin als auch gegenüber Teicoplanin resistent werden lässt.

Endokarditis durch Staphylokokken
Eine First-Line-Therapie bei Staphylokokken-Endokarditis stellt ein Penicillinase-stabiles Penicillin wie Oxacillin (12 g/Tag) über 6 Wochen, in Kombination mit einem Aminoglykosid während der ersten beiden Wochen, dar.

Bei Penicillin-Allergie kann ein geeignetes Cephalosporin über 6 Wochen in Kombination mit einem Aminoglykosid verabreicht werden. Zu beachten ist hier jedoch, dass in ca. 10% der Fälle eine Kreuzallergie zwischen Penicillin und Cephalosporinen besteht. Bei lebensbedrohlicher Penicillin-Allergie ist die Gabe eines Glykopeptides über 4 Wochen und eines Aminoglykosides über 2 Wochen indiziert. Wenn Glykopeptide mit einer potentiell nephrotoxischen Substanz wie einem Aminoglykosid kombiniert werden, zeigen sich höhere Raten von Nephrotoxizität (bes. Vancomycin). In jedem Fall sollte die Aminoglykosid-Behandlung so kurz wie möglich gehalten werden und regelmäßig sollten Blutspiegelbestimmungen des Aminoglykosides durchgeführt werden.

Endokarditis durch Methicillin-resistente S. aureus (MRSA)
MRSA sind häufig multiresistent und stellen daher ein großes therapeutisches Problem dar. Die Therapie der Wahl ist hier ein Glykopeptid über 4 bis 6 Wochen. Einige Empfehlungen sprechen für die Gabe einer Antibiotika-Kombination, wobei der Kombinationspartner nach den mikrobiologischen Ergebnissen des jeweiligen Patienten ausgesucht werden sollte.

Teicoplanin zeigt gute In-vitro-Aktivität gegenüber den häufigsten Erregern der Endokarditis. Weiters penetriert Teicoplanin gut in das kardiale Gewebe mit Gewebespiegel von 70,6 und 139,8 mg/l nach Einmalgaben von 6 bzw. 12 mg/kg [6]. In Endokarditis-Modellen in der Ratte und im Hasen erbrachte Teicoplanin gute Ergebnisse bei Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken [7, 8].

Teicoplanin hat eine höhere Proteinbindung als Vancomycin. Eine aktuelle Studie an gesunden Probanden konnte jedoch zeigen, dass Teicoplanin eine vergleichbare oder bessere Serum-Bakterizidie als Vancomycin erreichte. Somit scheint die antibakterielle Aktivität von Teicoplanin durch seine hohe Proteinbindung nicht nachteilig beeinflusst zu werden [9].

Glykopeptide sind langsam bakterizid wirkende Antibiotika und daher nicht indiziert im Einsatz gegen Erreger, die empfindlich gegenüber rasch bakteriziden Substanzen wie den ß-Laktamen sind. Die Verwendung der Glykopeptide liegt daher bei ß-Laktam-resistenten Erregern oder bei Patienten mit ß-Laktam-Allergien.

Bei der Streptokokken-Endokarditis erbrachte ein 4-wöchiges Regime mit Teicoplanin (10 mg/kg/Tag) eine Heilungsquote von 94%. Europäische Studien mit Teicoplanin-Monotherapie bei Endokarditis bei Gram-positiven Erregern zeigten Erfolgsraten zwischen 80 und 91%. Drei dieser vier Studien verwendeten Dosen von 7 bis 8 mg/kg/Tag, während bei Staphylokokken-Endokarditis Dosen von 8 bis 14,4 mg/kg/Tag angewandt wurden. In einer weiteren europäischen Studie mit Teicoplanin, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Substanzen, ergaben sich bei der Staphylokokken-Endokarditis, insbesondere durch S. aureus, günstigere Ergebnisse bei der Kombinationstherapie (78% Erfolgsrate vs. 42% bei Monotherapie) [9-15].

Ergebnisse einer amerikanischen Studie zeigten eine Heilungsrate von 63 bis 76% bei Teicoplanin-Monotherapie bei S. aureus-Endokarditis. Durch die hohen verwendeten Dosen (bis zu 30 mg/kg/Tag) kam es jedoch auch zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, vor allem Fieber [16]. Die Daten sprachen weiters dafür, dass zur Monotherapie der Staphylokokken-Endokarditis im nicht drogenabhängigen Patienten eine Dosis von 12 mg/kg/Tag Teicoplanin ausreicht. Diese Dosis wird auch derzeit in dieser Indikation empfohlen.

Eine Zusammenfassung des Studiendesigns und der Ergebnisse ist in Tabelle 2 dargestellt. Es ist sicherlich auf Grund der unterschiedlichen Studiendesigns und der Endparameter schwierig, einen direkten Vergleich zu treffen, es kann jedoch generell festgestellt werden, dass Teicoplanin in den vorliegenden Studien günstige Resultate lieferte.

Tabelle 2: Europäische Studien zur Behandlung von Endokarditiden durch Teicoplanin   Studie Erreger Patienten/Therapie Teicoplanin-Dosis Erfolgsrate Nebenwirkungen   Leport, 1989 12 S. aureus, 5 Streptokokken, 20 (3 Monotherapie) 4,8 bis 10,6 mg/kg/Tag 85% Eradikation, 35% (zumeist Fieber   1 Enterococcus über 4 Wochen 82% klin. Erfolg und Ausschlag)   Spitzenspiegel bei geheilten Patienten höher, assoziiert mit Spitzenspiegel über 40 mg/l   Martino, 1989 5 S. aureus, 4 S. epidermidis, 23 (14 Monotherapie) 8 bis 14 mg/kg/Tag 88% bei Streptokokken, 13%   8 S. viridans, 6 andere über 4 Wochen 80% S. aureus   Dosisanpassung nach Serum-Titer    Venditti, 1992 Streptokokken (Nativklappen) 20 (18 Monotherapie) 500 mg b.i.d. x 5, 94% 25% (Drug fever)   10 mg/kg/Tag über 4 Wochen   Hoch-Dosis Teicoplanin wirksam   Cruciani, 1992 1 MRSA, 3 MSSA, 1 MRSE, 13 (9 Monotherapie) 4,8 bis 13,6 mg/kg 92% Eradikation, 5,4%   3 Enterokokken, 5 Streptokokken über 3 bis 40 Tage 83% klin. Erfolg   Teicoplanin effektiv, 10 HIV-positive Patienten, gute Klappenpenetration   Presterl, 1993 14 Streptokokken, 26 (alle Monotherapie) 600 mg oder 400 mg/Tag 92% klin. Erfolg 24% (milde   7 Staphylokokken, 5 E. faecalis über 5 bis 6 Wochen (5 Patienten mit OP) Leukopenie)   Teicoplanin effektiv als Monotherapie   Lewis, 1995 36 Staphylokokken, 115 (48 Monotherapie) Durchschnittlich 71% Monotherapie, 24%   31 Streptokokken, 22 Enterokokken 5,6 mg/kg/Tag 79% Kombinationstherapie   Teicoplanin wirksam in Kombination bei S. aureus   Wilson, 1996 31 Streptokokken, 92 % Kombinationstherapie Durchschnittlich 48% ohne OP, 19% Teicoplanin-Stopp   23 Staphylokokken, 20 Kultur-neg. 6,3 mg/kg/Tag 75% Überlebensrate   Sehr schwere Fälle

Dosierung
In der Indikation der Endokarditis wird Teicoplanin als „loading dose“, 6 mg/kg alle 12 Stunden, gegeben, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 6 mg/kg täglich. Bei Staphylokokken-Endokarditis werden für die Monotherapie 12 mg/kg täglich benötigt (es sollten jedoch regelmäßig Blutspiegelkontrollen durchgeführt werden). Die Talspiegel sollten nicht unter 20 mg/l bei Monotherapie liegen. In einer österreichischen Studie konnte gezeigt werden, dass 21 von 25 Patienten (84%) mit Endokarditis durch ein solches Teicoplanin-Regime geheilt werden konnten [17]. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Teicoplanin-Dosisanpassung notwendig: Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 2,4 und 3,6 l/h liegt, sollte die Standarddosis an den ersten drei Tagen verabreicht werden, gefolgt von einer Dosishalbierung ab Tag 4. Falls die Kreatinin-Clearance unter 2,4 l/h liegt, oder bei Hämodialyse-Patienten, sollte ebenfalls die Standarddosis an den ersten drei Tagen verabreicht werden, gefolgt von einer Dosisdrittelung ab Tag 4.

APAT (Ambulante Parenterale Antibiotika-Therapie) bei Endokarditis
Durch die Einführung von Ceftriaxon ergaben sich in der ambulanten Therapie der Streptokokken-Endokarditis neue Möglichkeiten. Teicoplanin stellt in dieser speziellen Indikation eine interessante Therapie-Alternative dar. Teicoplanin kann, im Gegensatz zu Vancomycin, nach entsprechender Ladungsdosis einmal täglich oder 3-mal wöchentlich als Bolus, Kurzinfusion, oder auch i.m. verabreicht werden [17].

Die Komplikationsrate bei Endokarditis durch z.B. Embolie oder Herzversagen ist am größten während der beiden ersten Therapiewochen. Folgende Bedingungen müssen erfüllt sein, um einen Patienten mit Endokarditis nach ca. 2 Wochen Behandlung im Spital als ambulanten Patienten weiterzuführen:

Prophylaxe der Endokarditis
Die Prophylaxe ist vor zahnärztlichen oder anderen invasiven Eingriffen bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Endokarditiden (z.B. nach Herzklappenersatz oder bei angeborenen oder rheumatischen Herzklappenerkrankungen) indiziert. Empfohlen wird zumeist Amoxycillin; bei Pencillin-Allergie jedoch Teicoplanin, Clindamycin oder ein Makrolid.

Literatur:

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. DDr. Wolfgang Graninger
Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Klin. Abt. für Infektionen und Chemotherapie
A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20

E-Mail: wolfgang.graninger@akh-wien.ac.at