B. Hanslik-Schnabel, A. Wanivenhaus
Univ.-Klinik für Orthopädie, AKH Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. R. Kotz)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Einleitung
• Prinzipien der antimikrobiellen Prophylaxe
• Gewebepenetration von Teicoplanin
• Wahl des Antibiotikums
• Klinische Studien mit Teicoplanin
• Behandlungserfolg
• Schlussfolgerungen
• Literatur

Zusammenfassung

Die orthopädische Gelenkschirurgie wird im Allgemeinen als "saubere" Chirurgie betrachtet mit einer relativ geringen Inzidenz von Infektionen. Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis sind jedoch in über der Hälfte der Fälle die Erreger von orthopädischen Infektionen. Gram-negative Keime spielen nur eine untergeordnete Rolle. Bislang wurden die Cephalosporine der ersten und zweiten Generation als Standardsubstanzen in der Prophylaxe von Wundinfektionen bei orthopädischen Operationen betrachtet. Auf Grund der steigenden Resistenz von Koagulase-positiven und Koagulase-negativen Staphylokokken gegenüber Methicillin muss dies jedoch neu überdacht werden. Geeignete Substanzen müssen, um erfolgreich in diesem Indikationsgebiet eingesetzt werden zu können, auch gute Aktivität gegenüber diesen Problemkeimen besitzen. Teicoplanin hat ein breites antimikrobielles Spektrum, das die wichtigsten Erreger von Wundinfektionen in der orthopädischen Chirurgie erfasst. Die gute Gewebegängigkeit, niedrige Nebenwirkungsrate und die lange Halbwertszeit machen Teicoplanin geeignet für die perioperative Prophylaxe. Die vorliegenden vier randomisierten Studien zeigen, dass eine Einmalgabe von Teicoplanin die gleiche Effektivität und Sicherheit besitzt wie eine Mehrmalgabe der Vergleichs-Cephalosporine Cefazolin, Cefamandol und Cefuroxim.

Summary

Orthopaedic joint replacement is generally considered clean surgery characterized by a low incidence of infection. Nevertheless, Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis cause at least half of all orthopaedic surgical infections. Gram-negatives bacilli are involved to a much lesser extent. First- and second-generation cephalosporins have long been considered as standard prophylaxis in elective orthopaedic surgery. In the light of increasing incidence of methicillin resistance in coagulase-positive and -negative staphylococci, it is becoming more important for antibiotics to act efficiently against such organisms if they are to be of value in prophylaxis orthopaedic surgery. Teicoplanin has a good spectrum of antimicrobial activity against primary pathogens responsible for wound infections in orthopaedic surgery and excellent tissue penetration and low toxicity. Its elimination halflife is exceptionally long, making it suitable for perioperative prophylaxis. The present four randomized studies show that single-dose teicoplanin has efficacy and safety equivalent to multiple-dose cephalosporins (cefazolin, cefamandole or cefuroxime) in the prevention of post-prosthetic joint infection.

Der Ersatz von Gelenken wie Hüfte oder Knie ist eine der größten Errungenschaften der modernen orthopädischen Chirurgie. Die am meisten gefürchtete Komplikation bei Eingriffen dieser Art ist die Infektion. Obwohl die prozentuelle Rate an sich niedrig ist, gewinnt diese Problematik durch die große Anzahl von jährlich durchgeführten Gelenksersätzen an Signifikanz. Folgen einer Infektion nach Gelenksersatz können dramatisch sein und zu dauerhaften Bewegungseinschränkungen, Amputation oder sogar zum Tode des Patienten führen. Aus diesem Grund wird die antimikrobielle Prophylaxe, die ansonsten auf die septische orthopädische Chirurgie beschränkt bleibt, auch für die prinzipiell aseptische Implantation von Knie- und Hüftgelenken empfohlen [1-4].

Bei den meisten orthopädisch-chirurgischen Eingriffen erfolgt die bakterielle Kontamination durch eine exogene Quelle: Am häufigsten werden bei tiefen Wundinfektionen Staphylococcus aureus und Koagulase-negative Staphylokokken wie Staphylococcus epidermidis isoliert. Andere Keime, die von infizierten Gelenksprothesen isoliert werden können, sind aerobe und anaerobe Streptokokken und eine Vielzahl von Gram-negativen Keimen [1, 5-8]. Faktoren, die eine Infektion begünstigen, sind die Dauer der Operation, die Dauer der präoperativen Hospitalisierung, rheumatoide Arthritis und vorhergehende Operationen am Gelenk. Die Rate der Infektionen hängt von der jeweiligen Operation ab, zwischen 1,3 und 11 % bei der Hüft-Totalendoprothese und zwischen 0,7 und 9 % bei der Knie-Arthroplastik [9]. Generell ist das Risiko einer Infektion größer beim Ersatz eines Kniegelenkes als bei Hüft-Totalendoprothese [10].

Zu den Maßnahmen zur Reduzierung der Infektionsraten gehören der Einsatz von Laminar-Flow oder UV-Licht im Operationssaal oder Antibiotika-imprägnierter Zement. Studien haben jedoch gezeigt, dass die Prophylaxe durch die systemische Antibiotikagabe die wichtigste und effektivste Maßnahme darstellt [11].

Die bestimmtenden Parameter für den richtigen Einsatz einer antimikrobiellen Prophylaxe sind Dosierungszeitpunkt, Dauer, Art der Verabreichung und Auswahl der Substanz. In der orthopädischen Chirurgie wird der Nicht-Einsatz einer antimikrobiellen Prophylaxe mit dem Anstieg der Infektionsrate auf das Siebenfache geschätzt [12]. Der wichtigste Parameter ist hier das Timing der Prophylaxe, der Dosierungszeitpunkt. Um einen hohen Spiegel des Antibiotikums im Gewebe zum Zeitpunkt der eventuellen Kontamination zu erreichen, muss der Zeitpunkt der Antibiotikagabe genau gewählt werden. Derzeit gelten 20 - 30 min Abstand zwischen intravenöser Antibiotikagabe und Beginn der Operation als günstig [13]. Die Halbwertszeit des gewählten Antibiotikums bestimmt die Anzahl der perioperativen Verabreichungen, um eine maximale antiseptische Wirksamkeit zu ermöglichen. Die einmalige Gabe einer präoperativen Dosis erlaubt eine optimale Chemoprophylaxe dann, wenn die Halbwertszeit des Antibiotikums länger ist als die Operationsdauer [14, 15]. Dies trifft beispielsweise auf Teicoplanin zu, das damit die wichtigste Voraussetzung für den Einsatz in diesem Indikationsgebiet erfüllt.

In der orthopädischen Chirurgie muss das Antibiotikum zur Infektionsprophylaxe den Knochen und das umgebende Weichteilgewebe in genügend hoher Konzentration zum Zeitpunkt der potentiellen bakteriellen Kontamination erreichen. Konzentrationen sollten deutlich über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Bakterien, die üblicherweise für postoperative Wundinfektionen verantwortlich sind, liegen. Teicoplanin wird in einer Vielzahl von Geweben und Gewebsflüssigkeiten, mit Ausnahme des Liqours, verteilt. Die Konzentration im Knochen beträgt 65 % der Konzentration im Serum, der Spitzenspiegel wird innerhalb 0,5 - 6 Stunden nach rascher intravenöser Gabe von 400 mg Teicoplanin erreicht. Konzentrationen, die oberhalb der MHK90-Grenze von Gram-positiven Kokken wie S. aureus und S. epidermidis liegen, werden sowohl im Serum als auch im Knochen über > 3 Stunden erzielt [16].

Auf Grund der steigenden Inzidenz von Methicillin-resistenten Koagulase-positiven und -negativen Staphylokokken muss der Einsatz von ß-Laktam-Antibiotika wie den Cephalosporinen der ersten und zweiten Generation in der orthopädischen Chirurgie neu bewertet werden. Weiters zeigte sich auch eine Resistenzentwicklung dieser Methicillin-resistenten Stämme gegenüber den Fluoroquinolonen, bedingt durch den häufigen Einsatz dieser Antibiotika im Spital [17, 18]. Hier stellen die Glykopeptide, Teicoplanin und Vancomycin, wichtige Alternativen dar [19]. Vancomycin wurde bereits als alternative Substanz für die perioperative Prophylaxe in der orthopädischen Chirurgie empfohlen. Nachteilig ist jedoch die gegenüber Teicoplanin kürzere Halbwertszeit und die kompliziertere Applikationsform (Dauerinfusion). Ergebnisse einer Meta-Analyse von 11 randomisierten, klinischen Studien bei Patienten mit entweder Neutropenie oder schweren Infektionen durch Gram-positive Keime (einschließlich Methicillin-resistenten S. aureus) zeigten, dass Vancomycin bei etwa gleicher Wirksamkeit die deutlich schlechtere Verträglichkeit besitzt [20]. Die perioperative Prophylaxe mit Vancomycin ist weiters auch gezeichnet durch anaphylaktoide Reaktionen wie Hypotension oder das "Red-Man"-Syndrom [21].

So kann Teicoplanin, mit seiner guten Aktivität gegenüber Staphylokokken (einschließlich MRSA) und seinen günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften wie langer Halbwertszeit und guter Gewebepenetration, als ausgezeichnete Wahl im orthopädischen Setting gelten.

Studiendesign
Vier vergleichende Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Teicoplanin als antimikrobielle Prophylaxe in der orthopädischen Chirurgie wurden bislang durchgeführt. Zwei dieser Studien, in denen Teicoplanin mit Cefuroxim und Cefamandol verglichen wurde, wurden in Großbritannien durchgeführt, während in den beiden italienischen Studien Cefamandol und Cefazolin als Vergleichssubstanzen herangezogen wurden.

Die erste Pivot-Studie (Mollan et al.) war eine randomisierte Studie, in der eine Einmalgabe von Teicoplanin mit einer viermaligen Gabe von Cefamandol innerhalb von 24 Stunden bei Patienten mit Endoprothesen (Hüft- oder Knie-Arthroplastik) verglichen wurde [22]. Insgesamt wurden 899 Patienten in diese Studie eingeschlossen und erhielten entweder Teicoplanin 400 mg i.v. bei der Anästhesie-Einleitung, oder Cefamandol 2 g i.v. bei Einleitung und alle 6 h für 18 Stunden nach der Operation. Die Wirksamkeit wurde auf der Basis der postoperativen Infektionsrate, bestimmt nach 8 - 10 Tagen, 1 Monat und 6 - 18 Monate postoperativ evaluiert.

Die zweite Pivot-Studie (Periti et al.) wurde als multizentrische, vergleichende und randomisierte Studie durchgeführt, in der Patienten mit Hüft- und Kniegelenksersatz entweder Teicoplanin 400 mg i.v. bei der Anästhesie-Einleitung oder Cefazolin 2 g i.v. bei Einleitung und vier 1 g i.v. Dosen innerhalb 24 Stunden postoperativ erhielten [23]. 860 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen, wobei die Wirksamkeit 3 Monate und 12 Monate postoperativ beurteilt wurde.

In zwei weiteren Studien (Suter et al., Wall et al.) wurde Teicoplanin 400 mg i.v. bei der Anästhesie-Einleitung mit entweder 3 Dosen Cefuroxim oder 2 Dosen Cefamandol verglichen [24, 25]. Insgesamt wurden 146 bzw. 520 Patienten eingeschlossen. Die Evaluierung erfolgte postoperativ (Tabelle 1).

 

Tabelle 1: Design der vier Studien   Studie Dosierung Patienten   Teicoplanin Cephalosporin Operation (T/C)   Mollan et al. 400 mg i.v. (0 h) 2 g i.v. Cefamandol (0 h) 1 g (6, 12 und 1 h) Hüfte und Knie 880 (386 / 494)   Periti et al. 400 mg i.v. (0 h) 2 g i.v. Cefazolin (0 h) 1 g (6, 12, 18 und 14 h) Hüfte und Knie 860 (427 / 433)   Suter et al. 400 mg i.v. (vor OP) 2 g i.v. Cefamandol (vor OP) 1 g postoperativ Hüfte 520 (260 / 260)   Wall et al. 400 mg i.v. (0 h) 750 mg Cefuroxim Prämedik. 750 mg (0 und 8 h) Hüfte und Knie 146 (72 / 74)   0 h bei Anästhesie-Einleitung     T/C Teicoplanin/Cephalosporin

Ausschlusskriterien für alle vier Studien waren Alter (unter 14 bzw. 18 Jahre), bekannte Allergie gegenüber der Studienmedikation, aktive Infektion oder signifikante Bakteriurie zum Zeitpunkt der Operation, Antibiotika-Behandlung 2 Wochen vor Operation, Schwangerschaft und deutliche Einschränkung der renalen Funktion.

Patientencharakteristika
Alle vier Studien waren vergleichbar bezüglich der wichtigsten Patientencharakteristika und Risikofaktoren. Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede innerhalb der Behandlungsgruppen bei Geschlechtsverteilung, Alter, Körpergewicht oder Operationsdauer.

Wundinfektion
Tabelle 2 fasst den Erfolg der Prophylaxe, ausgedrückt in der Rate der Wundinfektionen, zusammen.

 

Tabelle 2: Zusammenfassung der Effektivität   Studie Wundinfektionsrate   Früh-Follow-up Spät-Follow-up   Zeitpunkt Teicoplanin Cephalosporin Zeitpunkt (Mon.) Teicoplanin Cephalosporin   Mollan et al. 8 - 10 Tage postop. 1 Monat postop. 2/357 (0,6%) 0/357 (0%) 2/402 (0,5%) 1/402 (0,2%) 6-18 postop. 1/355 (0,3%) 1/387 (0,3%)   Periti et al. Postop. 3 Monate postop. 6/410 (1,5%) 3/375 (0,8%) 7/416 (1,7%) 3/364 (0,8%) 12 postop. 1/340 (0,3%) 1/343 (0,3%)   Suter et al. Postop. 0/250 (0%) 4/246 (1,6%) 24 postop. 0/250 (0%) 0/246 (0%)   Wall et al. Postop. 4/72 (5,5%) 6/74 (8,1%) ND ND ND   Gesamt Postoperativ 12/1089 (1,1%) 19/1138 (1,7%) 6-24 postop. 2/945 (0,2%) 2/976 (0,2%)   ND nicht durchgeführt

Die Rate der frühen Wundinfektionen (innerhalb der ersten drei postoperativen Monate) war vergleichbar für alle vier Studien. Zwischen den Behandlungsgruppen (Teicoplanin vs. Cephalosporin) gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Ausnahme bildet hier die Studie von Suter et al., wobei die Teicoplanin-Gruppe die besseren Ergebnisse zeigte.

Daten zur Langzeitevaluierung nach 6 - 18 oder 24 Monate sind für drei der vier Studien verfügbar. In der Mollan-Studie wurden im Late-Follow-up in der Teicoplanin-Gruppe eine Spät-Wundinfektion und in der Cefamandol-Gruppe zwei Spät-Wundinfektionen registriert. Während es in der Periti-Studie in beiden Behandlungsgruppen zu jeweils einer Spätinfektion kam, zeigte sich bei Suter et al. keine Spätkomplikation durch Infektion.

Am häufigsten wurden Gram-positive Keime isoliert (77,8 %, Tabelle 3), S. aureus, S. epidermidis und andere Koagulase-negative Staphylokokken stellten 53,3 % der gesamten Isolate dar.

 

Tabelle 3: Isolierte Keime in den vier Studien   Spezies Teicoplanin Cephalosporin Gesamt   Gram-positive Keime   S. aureus 4 9 13   Koagulase-negative Staphylokokken 5 6 11   Streptococcus spp. 0 2 2   Enterococcus spp. 0 3 3   Andere Gram-positive 2 4 6   Gesamt 11 (73,3 %) 24 (80%) 35 (77,7 %)      Gram-negative Keime   Escherichia coli 2 2 4   Serratia marcescens 1 0 1   Enterobacter cloacae 0 1 1   Pseudomonas aeruginosa 0 2 2   Andere Gram-negative 1 0 1   Gesamt 4 (26,7 %) 5 (16,7 %) 9 (17,8 %)

Es konnte kein signifikanter Unterschied in der Infektionsrate von Knie- und Hüftgelenken gefunden werden. Während Mollan et al. eine höhere Rate bei Knie- als bei Hüftoperationen fanden (3,2 bzw. 0,8 %), zeigten die Resultate von Periti et al. einen dazu gegensätzlichen Trend.

Sekundärinfektion
In der Mollan-Studie kam es zu einer deutlich höheren Anzahl von Harnwegsinfekten in der Teicoplanin-Gruppe und zu einem höheren Anteil von Infektionen des Respirationstraktes in der Cefamandol-Gruppe. Bei allen Studien stellten hier vorwiegend Gram-negative Keime in beiden Therapiearmen die Erreger dar.

Sicherheit und Nebenwirkungen
Tabelle 4 fasst die Nebenwirkungen als Gesamt-Nebenwirkungen und Nebenwirkungen durch die Studienmedikation zusammen. Die Rate der Nebenwirkungen war vergleichbar für beide Therapiegruppen und insgesamt niedrig. Periti et al. berichteten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen bei der Cefazolin-Gruppe (2,1 %) als bei der Teicoplanin-Gruppe (0,7 %). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fieber, Übelkeit und Durchfall.

Auf der Grundlage der vorliegenden vier Studien kann festgestellt werden, dass Teicoplanin als Einmalgabe eine Effektivität und Sicherheit besitzt, die vergleichbar ist mit Mehrfachgaben von Cephalosporinen. In den beiden Pivot-Studien wurden insgesamt 1740 Patienten untersucht, wobei die Infektionsrate bei Teicoplanin zwischen 0,5 und 1,5 % und bei den Vergleichssubstanz-Cephalosporinen zwischen 0,4 und 1,7 % lag. Auch die Rate der Spätinfektionen, bei einem Follow-up 6 bis 18 Monate postoperativ, erbrachte vergleichbare Ergebnisse: 0,3 % Infektionsrate bei Teicoplanin und 0,3 bis 0,4 % bei den Cephalosporinen. Die mikrobiologischen Ergebnisse dieser vier Studien bestätigen, dass Gram-positive Keime die primären Erreger von Infektionen bei Prothesenoperationen darstellen. 78 % aller Erreger waren Gram-positiv, mit einer deutlichen Dominanz von S. aureus und Koagulase-negativen Staphylokokken (53 %).

Diese Ergebnisse zeigen, dass eine einmalige, perioperative Gabe von Teicoplanin eine wertvolle Alternative bei der Prophylaxe von Infektionen in der orthopädischen Chirurgie darstellt. Teicoplanin besitzt ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber in diesem Indikationsgebiet relevanten Keimen, insbesondere gegenüber sowohl Methicillin-empfindlichen als auch Methicillin-resistenten Staphylokokken. Weitere günstige Eigenschaften sind die hervorragende Gewebegängigkeit und die gute Verträglichkeit. Die lange Halbwertszeit, die über der durchschnittlichen Dauer der Prothesen-Implantations-Operation liegt, macht einen sicheren perioperativen Einsatz möglich.

Somit ist der Einsatz von Teicoplanin als 400 mg i.v. Einmalgabe als perioperative Prophylaxe bei orthopädischen Eingriffen mit hohem Infektionsrisiko durch Gram-positive Keime, wie Methicillin-resistente S. aureus oder S. epidermidis, durchwegs zu empfehlen.

Literatur:

Anschrift der Verfasserin:
Dr. Beatrice Hanslik-Schnabel
Univ.-Klinik für Orthopädie, AKH Wien
A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20

E-Mail: beatrice.schnabel@akh-wien.ac.at