A. Georgopoulos
Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Abt. für Infektionen und Chemotherapie, AKH Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. DDr. W. Graninger)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
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• Summary
• Einleitung
• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Glykopeptiden
• Schlussfolgerungen
• Literatur

Zusammenfassung

Obwohl moderne, hochgereinigte Vancomycin-Darreichungsformen deutlich weniger Nebenwirkungen verursachen als die ersten, oft verunreinigten Präparationen, bleiben doch eine Reihe signifikanter Probleme bestehen. Aus diesem Grund ist in vielen Fällen ein Monitoring der Vancomycin-Serumkonzentration notwendig. In einer Meta-Analyse von vergleichenden Studien zwischen Teicoplanin und Vancomycin zeigte sich bei Teicoplanin eine insgesamt geringere Nebenwirkungsrate, dies auch bei Nephrotoxizität. Das „Red-Man“-Syndrom, das wahrscheinlich durch Histamin-Freisetzung ausgelöst wird, ereignet sich nach rascher intravenöser Gabe von Vancomycin, jedoch nur äußerst selten nach Teicoplanin-Administration. Die in amerikanischen Studien beobachtete erhöhte Rate von Thrombozytopenie unter Teicoplanin-Therapie ereignete sich nahezu ausschließlich bei Patienten, die wesentlich höhere Dosen Teicoplanin erhielten als derzeit empfohlen. Die niedrigere Nebenwirkungsrate ist ein wichtiges Kriterium bei der Auswahl eines Glykopeptides bei Infektionen durch empfindliche Keime.

Summary

Although modern preparations of vancomycin are associated with a lower incidence of adverse events than the earlier preparations, a number of clinically significant problems remain. Consequently monitoring of serum concentrations is required. In meta-analysis of comparative trials adverse events were less likely to occur with teicoplanin than with vancomycin. This was also true for nephrotoxicity. Red-man-syndrome, which may be due to histamine release, occurs after rapid infusion of vancomycin but is very rare following teicoplanin administration. In US trials, thrombocytopenia was more commonly seen with teicoplanin administration, but this was almost exclusively in patients receiving much larger doses than are now recommended. The lower rate of adverse events supports the choice of teicoplanin over vancomycin in treating infections where the two antibiotics have similar efficacy.

Die Häufigkeit von Infektionen durch Gram-positive Erreger hat in den letzten Jahren weltweit stark zugenommen. Keime wie Methicillin-resistente Staphylokokken, Penicillin-resistente Pneumokokken oder Enterokokokken sind nun unter den häufigsten Verursachern von nosokomialen Infektionen. Die Therapieoptionen bei diesen Infektionen sind beschränkt - gerade hier stellen die Glykopeptide wertvolle Substanzen dar.

Ältere Präparationen von Vancomycin verursachten, auf Grund von Verunreinigungen, oft Nebenwirkungen. Die derzeit im Handel befindlichen Formulierungen sind hochgereinigt, eine gewisse Nebenwirkungsrate blieb jedoch bestehen. Nephrotoxizität zeigt sich besonders bei gleichzeitigem Einsatz von Aminoglykosiden. Eine weitere Nebenwirkung ist das „Red-Man“-Syndrom, eine Kombination von Erythem, Juckreiz und gelegentlich Hypotension.

Teicoplanin zeigt trotz seiner strukturellen Ähnlichkeit zu Vancomycin eine deutlich verminderte Inzidenz von „Red-Man“-Syndrom und Nephrotoxizität. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen, Steigen der Leberenzyme und lokale Intoleranzreaktionen.

Eine Meta-Analyse von 12 Vergleichsstudien zwischen Vancomycin und Teicoplanin zeigte eine signifikant höhere Nebenwirkungsrate bei Vancomycin (21,9%) als bei Teicoplanin (13,9%) [1]. Ebenso erbrachte der Datenpool aus sechs europäischen Untersuchungen von schweren Infektionen durch Gram-positive Erreger eine höhere Rate von Hautreaktionen und Juckreiz bei Vancomycin (14,0%) als bei Teicoplanin (3,1%) [2]. In einem Review von rezenten Vergleichsstudien von Wilson et al. wurde Vancomycin in keinem der Fälle als die Substanz mit der besseren Verträglichkeit beurteilt [3] (Tabelle 1).

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Teicoplanin und Vancomycin im Vergleich (Wilson et al., 1997)   Nebenwirkungen Anzahl der Patienten (%)   Teicoplanin (n = 406) Vancomycin (n = 417)   Überempfindlichkeit 49 (12,1) 48 (11,5)   Fieber 17 (4,2) 12 (2,9)   Juckreiz 9 (2,2) 11 (2,6)   Ausschlag 36 (8,8) 33 (7,9)   Krämpfe 5 (1,2) 3 (0,7)   Durchfall 23 (5,7) 29 (7,0)   Übelkeit 11 (2,7) 15 (3,6)   Gehör/Balance 5 (1,2) 6 (1,4)   Leberfunktion 5 (1,2) 6 (1,4)   Nephrotoxizität 25 (6,2) 27 (6,5)   Hämatologie 16 (3,9) 5 (1,2)   Thrombozytopenie 14 (3,4) 2 (0,5)   Teicoplanin-Dosis > 12 mg/kg täglich

Nephrotoxizität
Durchschnittlich 5% aller Patienten, die mit Vancomycin behandelt werden, entwickeln Nierenfunktionsstörungen, vor allem wenn der Plasma-Talspiegel 30 mg/l überschreitet. Von großer klinischer Bedeutung ist die synergistische Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Vancomycin und einem Aminoglykosid. Eine Daten-Aufarbeitung von acht großen Studien zeigte, dass die Inzidenz von Nephrotoxizität bei Patienten mit Vancomycin/Aminoglykosid deutlich höher war als bei Patienten, die nur eine der beiden Substanzen erhielten [4].

Die Inzidenz von Nephrotoxizität bei der Kombination von Teicoplanin mit einem Aminoglykosid ist geringer als bei der Kombination von Vancomycin mit einem Aminoglykosid [5]. Auch bei der Monotherapie ergaben sich für Teicoplanin im Allgemeinen deutlich günstigere Werte als für Vancomycin [6]. Im Gegensatz dazu wurden ähnliche Raten von Nephrotoxizität bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit entweder Teicoplanin/Amikacin oder Vancomycin/Amikacin beobachtet.

Aus diesen Daten ist der Schluss zulässig, dass der wahrscheinlich entscheidende Faktor bei der Entwicklung von Nierenfunktionsstörungen bei beiden Glykopeptiden die gleichzeitige Gabe und die Dosierung von Aminoglykosiden darstellt. Die Dosisabhängigkeit ist in Bezug auf Inzidenz der Nephrotoxizität bei Vancomycin allerdings stärker ausgeprägt als bei Teicoplanin [6].

Ototoxizität
In Tierversuchen konnte weder nach Gabe von Teicoplanin oder Vancomycin Ototoxizität festgestellt werden. Ototoxizität nach Vancomycin-Gabe konnte beim Meerschweinchen nur bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden beobachtet werden [7].

Bei Menschen zeigte sich in seltenen Fällen Ototoxizität bei Gabe von Vancomycin ab Talspiegelkonzentrationen von 13-32 mg/l und Spitzenspiegel von 25-50 mg/l. In den meisten vorliegenden Studien kam es nur in Verbindung mit einem Aminoglykosid zum Auftreten von zumeist asymptomatischer Ototoxizität [8].

Ebenso konnte auch nach der Gabe von Teicoplanin eine Ototoxizität in individuellen Fällen, weitgehend unabhängig von der verwendeten Dosis und der Therapiedauer, beobachtet werden. Diese Inzidenz beschränkt sich zumeist auf einzelne Fallbeschreibungen, in denen über einen, oft nur audiometrisch nachgewiesenen und vom Patienten unbemerkten, diskreten Hochfrequenz-Hörverlust berichtet wird [9].

Insgesamt kann das Risiko für Ototoxizität bei Vancomycin-Gabe als gering eingestuft werden. Da ein direkter Zusammenhang mit dem Serumspiegel nicht nachgewiesen werden konnte, wird die Bestimmung des Vancomycin-Spiegels nur bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion, pseudomembranöser Kolitis oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden empfohlen. Ältere Patienten haben ein höheres Risiko für die Akkumulation von Vancomycin - auch hier sind Serumspiegel für die Dosisfindung wichtig.

Das Monitoring des Teicoplanin-Spiegels hingegen ist nur für die Überwachung des Therapie-Erfolges notwendig, nicht jedoch, um Toxizität zu vermeiden.

„Red-man“-Syndrom
Das „Red-Man“-Syndrom besteht aus einem Erythem, das oft den ganzen Oberkörper betrifft, und Juckreiz, zumeist assoziiert mit einer schnellen (< 1 Stunde) Verabreichung der ersten Dosis Vancomycin. Gelegentlich können noch Hypotension und Angioödem hinzukommen, seltener wurden Schmerzen und Muskelspasmen beobachtet. Zu unterscheiden ist dieser Symptomkomplex vom „Red-Man“-Syndrom, das auf der toxischen Wirkung von Rifampicin beruht.

Bei den meisten Patienten treten die Symptome in milder Ausprägung auf, zumeist mit geringem Pruritus gegen Ende der Infusion. Dieses Syndrom tritt auch nach Gabe von hochgereinigtem Vancomycin auf, und sogar bei oraler Verabreichung. Aus diesem Grund wird vermutet, dass das Vancomycin-Molekül selbst, und nicht verunreinigende Stoffe, den Auslöser darstellt [10].

Die Daten zur Inzidenz variieren stark, abhängig von Dosis, Infusionsgeschwindigkeit und konkomitanter Medikation. Als wahrscheinlichste Ursache für das „Red-Man“-Syndrom gilt eine Histamin-Freisetzung. Antihistaminika zeigten sich hier als potente Hemmer der Symptome. In Studien konnte durch Gabe von Diphenhydramin oder Hydroxyzin das Auftreten der Symptome verhindert oder deutlich reduziert werden [11]. Es konnte jedoch bislang kein Zusammenhang zwischen Serum-Histamin-Konzentration und Schwere der Symptomatik festgestellt werden [12].

Unangenehme Folgen kann das Auftreten von Blutdruckabfällen insbesondere bei der Verwendung von Vancomycin in der chirurgischen Prophylaxe haben und muss deshalb sorgfältig monitiert werden. Hierbei hat es sich gezeigt, dass der Zeitpunkt der Applikation (vor oder nach Beginn der Anästhesie) keinen Einfluss auf das Auftreten und die Schwere dieser Nebenwirkung hat [12].

Teicoplanin verursacht beim gesunden Freiwilligen kein „Red-Man“-Syndrom. In klinischen Studien wurde eine äußerst geringe Rate von 0,04% (3 von 6696 Patienten) für Teicoplanin ermittelt [13].

Ausschlag und Fieber
Vancomycin und Teicoplanin verursachen in ähnlichem Ausmaß Ausschlag und Fieber, allerdings bei unterschiedlichen Patienten. Ein Wechsel von einem Glykopeptid auf das andere kann somit die Verträglichkeit deutlich steigern.

Ausschläge wurden bei 2 bis 8% der Patienten unter Vancomycin-Therapie beobachtet, wobei auch Fälle nach oraler Applikation beobachtet wurden. Ebenso häufig scheinen lokale Unverträglichkeitsreaktionen an der Einstichstelle zu sein [8].

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Ausschlag oder Fieber sind der häufigste Grund für das Absetzen einer Teicoplanin-Therapie. Die Inzidenz scheint hier vergleichbar mit der des Vancomycin. Bei febrilen, neutropenischen Patienten war jedoch ein Ausschlag bei der Vancomycin-Gruppe mit 6% deutlich häufiger als in der Teicoplanin-Gruppe mit 2% [6]. Bei klinischen Studien ergab sich eine Gesamtinzidenz von Fieber und Ausschlag von 2 bis 3% für Teicoplanin [14]. Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit hohen Teicoplanin-Dosen behandelt werden, haben ein deutlich höheres Risiko, Überempfindlichkeitsreaktionen zu entwickeln. So ergaben sich erhöhte Raten von bis zu 13% bei Patienten mit Osteomyelitis oder septischer Arthritis, die mit 6 bis 12 mg/kg KG Teicoplanin täglich behandelt worden waren [15].

In einzelnen Fällen wurde in der Literatur eine Kreuzresistenz zwischen Vancomycin und Teicoplanin beschrieben. Grek et al. berichteten über Patienten, die, nachdem sie unter Vancomycin Fieber und Ausschlag entwickelt hatten, auf Teicoplanin gewechselt wurden und auch unter diesem veränderten Regime diese Nebenwirkungen zeigten [16]. Im Gegensatz dazu konnten Smith et al. erfolgreich Teicoplanin bei Patienten einsetzen, die unter Vancomycin-Gabe Symptome des „Red-Man“-Syndroms zeigten [17]. Ähnliches konnten Schlemmer et al. bei Patienten, die unter Vancomycin Neutropenie und Ausschlag entwickelten, zeigen [18].

Hämatologische Störungen
Einige Untersuchungen berichten über reversible, Vancomycin-induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie [19]. Morris et al. beobachteten eine hohe Inzidenz von Leukopenie unter Vancomycin-Therapie mit einer Gesamtrate von 18% [20]. Ebenso konnten Vancomycin-abhängige Antithrombozyten-Antikörper bei Patienten mit Leukämie nachgewiesen werden [21]. In allen Fällen kam es nach Absetzen der Vancomycin-Therapie zu einer kompletten Normalisierung des Blutbildes.

Teicoplanin kann in extrem hohen Dosierungen, die in der Klinik nicht erreicht werden (5000 bis 10000 mg/l), in die Plättchen-Aggregation eingreifen. In einer amerikanischen Studie hatten Patienten, die Teicoplanin >12 mg/kg täglich erhielten, eine höhere Rate von Thrombozytopenie als Patienten, die Vancomycin 15 mg/kg alle 12 Stunden erhielten [13]. Auch im Vergleich zu Ceftazidim trat in der Teicoplanin-Gruppe häufiger Thrombozytopenie auf [22]. Sehr selten kann es auch zu Neutropenie und Eosinophilie kommen, wobei es erste Hinweise auf eine Dosisabhängigkeit gibt: Livornese et al. berichteten, dass einer von zehn Patienten, die 30 mg/kg Teicoplanin täglich erhielten, Neutropenie entwickelte, während es in der Vergleichsgruppe (7 Patienten, 12 mg/kg Teicoplanin täglich) zu keiner Blutbildstörung kam [23].

Leber und Gastrointestinaltrakt
Weder Vancomycin noch Teicoplanin verursachen schwere Leberfunktionsstörungen. Erhobene Nebenwirkungsraten liegen hier zwischen 0 und 1% [2, 6]. Leberfunktionsstörungen sind hier eher als Folge der schweren Infektionen zu sehen, die mittels Glykopeptid behandelt werden. Weiters verursachen beide Substanzen nur in seltenen Fällen gastrointestinale Störungen.

Bei der Behandlung von Infektionen durch Erreger, die gleichermaßen gegenüber Teicoplanin und Vancomycin empfindlich sind, hat Teicoplanin einen therapeutischen Vorteil, da das „Red-Man“-Syndrom vermieden werden kann und das Serum-Monitoring zur Vermeidung von Toxizität nicht zwingend notwendig ist. Teicoplanin kann reversible Thrombozytopenie hervorrufen, jedoch erst in klinisch unüblich hohen Dosierungen.

Kliniker haben zumeist mehr Erfahrung mit dem Einsatz von Vancomycin, wobei in Monotherapie das Auftreten von Nephrotoxizität gering ist. Ein Serum-Monitoring ist jedoch notwendig bei der gleichzeitigen Gabe von Aminoglykosiden oder bei Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktionsstörungen. Weiters muss auch Augenmerk auf das Auftreten des „Red-Man“-Syndroms gelegt werden.

Teicoplanin kann auch bei Patienten, die auf Vancomycin mit Fieber oder Ausschlag reagiert haben, eingesetzt werden; d.h. es gibt keine komplette Kreuzresistenz. Nephrotoxizität tritt insgesamt etwas niedriger bei Teicoplanin als bei Vancomycin auf. Ein weiterer Vorteil des Teicoplanin besteht in der Pharmakokinetik, die eine 1-mal tägliche Gabe und somit in vielen Fällen eine kostengünstige ambulante Therapie ermöglicht. Dieser Kostenfaktor und die niedrige Nebenwirkungsrate machen Teicoplanin in vielen Fällen zu einer attraktiven Therapieoption. Die letzte Entscheidung für die eine oder andere Substanz muss jedoch immer in Abhängigkeit der erwarteten Resistenzlage und des klinischen Bildes erfolgen.

Literatur:

Anschrift des Verfassers:
Univ.-Prof. DDr. Apostolos Georgopoulos
Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Klin. Abt. für Infektionen und Chemotherapie
A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20

E-Mail: apostolos.georgopoulos@akh-wien.ac.at