A. Buxbaum
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV, Abt. für Pulmologie, AKH Wien
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. L.H. Block)

• Schlüsselwörter
• Zusammenfassung
• Key-words
• Summary
• Antibakterielle Aktivität
• Pharmakokinetische Eigenschaften
• Klinischer Einsatz
• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Aktuelle Dosierungsempfehlungen Teicoplanin
• Literatur

Zusammenfassung

Teicoplanin ist ein Glykopeptid-Antibiotikum mit einer Molekularstruktur ähnlich dem Vancomycin. Gram-positive Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken und viele Gram-positive Anaerobier sind empfindlich gegenüber Teicoplanin. Ein wichtiges Merkmal ist die lange Halbwertszeit von Teicoplanin, die eine 1-mal tägliche Gabe ermöglicht. Bei ambulanter Therapie können mit drei Applikationen pro Woche hohe Erfolgsraten erreicht werden. Um ein optimales Therapieergebnis zu erzielen, empfiehlt es sich, mit einer Startdosis von 12-20 mg/kg zu beginnen.

Teicoplanin ist wirksam bei einer Vielzahl von Gram-positiven Infektionen wie Sepsis, Endokarditis, Haut- und Weichteilinfektionen und Katheter-assoziierten Infektionen. Die Substanz ist gleichermaßen wirksam gegenüber Methicillin-empfindlichen wie Methicillin-resistenten Staphylokokken. Nebenwirkungen bleiben zumeist beschränkt auf lokale Effekte oder Hyperreagibilität. Trotz einer gewissen potentiellen Oto- und Nephrotoxizität ist die Inzidenz gering, wenn die empfohlenen Serumkonzentrationen eingehalten werden. Die günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften und die niedrige Nebenwirkungsrate machen Teicoplanin zu einer wertvollen Alternative in APAT (ambulant parenterale Antibiotia-Therapie).

Summary

Teicoplanin is a glycopeptide antibiotic with a molecular structure which is related to that of vancomycin. Gram-positive bacteria such as staphylococci, streptococci, enterococci and many anaerobic Gram-positive bacteria are susceptible to teicoplanin. Teicoplanin has an exceptionally long half-life, allowing once-daily administration. In outpatient therapy high success rates can be achieved even with 3 applications a week. In order to obtain an optimal therapy result it is recommended to start with a loading dose of 12-20 mg/kg.

It is effective against a wide variety of Gram-positive infections such as septicemia, endocarditis, skin and soft tissue infections and infections associated with venous catheters. The drug is equally efficacious against methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci. Adverse effects with teicoplanin are generally limited to local effects or hypersensitivity reactions. While teicoplanin has the potential for ototoxicity and nephrotoxicity, the incidence appears to be quite low when recommended serum concentrations are maintained. Due to its favourable pharmacokinetic properties and low rate of adverse events teicoplanin is a valuable therapy op-tion in OPAT (outpatient parenteral antibiotic treatment).

Teicoplanin (ursprünglich Teichomycin A2 genannt) wird vom Actinomyceten Actinoplanes teichomyceticus erzeugt. Es ist ein Komplex aus 5 eng verbundenen Glykopeptid-Antibiotika mit einer tetrazyklischen Molekularstruktur, ähnlich dem Vancomycin (Abbildung 1).

Gram-positive Bakterien, wie Staphylokokken (Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. hominis), Streptokokken (Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. bovis, Viridans-Gruppe und Streptokokken der Gruppen B, C, F und G), Enterokokken und viele Gram-positive Anaerobier (Clostridium difficile, C. perfringens) und Listeria monocytogenes, sind empfindlich gegenüber Teicoplanin in vitro (minimale Hemmkonzentration 4 mg/l). ß-Laktamase-produzierende und/oder Methicillin-resistente Staphylokokken sind zumeist ebenso empfindlich wie nichtresistente Stämme [1-3]. Teicoplanin ist wesentlich wirksamer gegenüber Enterokokken als Vancomycin, wobei jedoch Vancomycin-resistente Enterokokken auch kreuzresistent gegenüber Teicoplanin sein können.

Teicoplanin ist nicht wirksam gegenüber Gram-negativen Bakterien, da die großen polaren Teicoplanin-Moleküle die äußere Lipidmembran des Gram-negativen Keimes nicht durchdringen und somit auch nicht an das terminale Acyl-D-Alanyl-D-Alanin der Zellwand binden können. Diese Inhibition der Peptidoglykan-Polymerisation bei empfindlichen Keimen führt zur Schädigung der Zellwand und zum Zelluntergang durch die Aktivität der hydrolytischen Enzyme [4].

Generell wirkt Teicoplanin bakterizid gegenüber Gram-positiven Bakterien. In-vitro-Ergebnisse hängen jedoch stark von Testmedium und Testbedingungen ab, in höherem Ausmaß als bei Vancomycin. Laboruntersuchungen lassen den Schluss zu, dass Teicoplanin gegenüber Coagulase-negativen Staphylokokken bakteriostatisch wirkt [5].

Synergismus-Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Teicoplanin mit Rifampicin additiv oder subadditiv wirkt, während bei der Kombination mit Ampicillin Antagonismus vorliegt. Synergismus-Effekte lassen sich mit Kombinationen aus Teicoplanin mit Aminoglykosiden, Imipenem, Fosfomycin und anderen Antibiotika gegenüber Enterokokken und Staphylokokken erzielen [6].

Intravenöse Injektionen von 3 bzw. 6 mg/kg Teicoplanin resultieren im Plasmaspitzenspiegel von 53,5 und 111,8 mg/l. Die Plasmakonzentrationen sanken nach 24 Stunden auf ca. 4 mg/l und waren nach 10 Tagen immer noch nachweisbar (0,4 mg/l). Die Bioverfügbarkeit nach i.m. Injektion von 3 mg/kg beträgt 90% mit einem Plasmaspitzenspiegel von 7,1 mg/l nach 2 Stunden und einem Talspiegel von 2,3 mg/l nach 24 Stunden. Nach Dosen von 6 mg/kg/Tag wurde nach 1 Woche ein durchschnittlicher Spiegel von 10 mg/l erreicht, nach Dosen von 12 mg/kg/Tag einer von 21 mg/dl [12]. Ähnliche Spiegel wie nach täglicher Verabreichung von 400 mg/Tag können durch die Gabe von 15 mg/kg jeden 2. Tag erreicht werden [21]. Vorraussetzung ist eine entsprechende Schnellaufsättigung über 2-4 Tage [11, 13, 21, 22]. Es gibt keine relevante gastrointestinale Resorption.

Die Plasmabindung von Teicoplanin liegt bei 90%. Nach einer i.v. Bolusgabe von 400 mg liegt die Konzentration von Teicoplanin in Gallenblasenwand, Galle, Tonsillen, Knorpel, Mucosa, Leber, Pankreas und Knochen über der minimalen Hemmkonzentration von empfindlichen Stämmen. Etwas niedrigere Konzentrationen werden in Fett, Haut und CSF erreicht. Ebenfalls hoch sind die Konzentrationen, die im Urin nach multipler Gabe von Teicoplanin bestimmt werden konnten [7].

Teicoplanin wird nahezu vollständig über die Niere ausgeschieden und unterliegt keinem nennenswerten Metabolismus (< 3%). Die Eliminations-Halbzeit variiert je nach verwendetem pharmakokinetischen Modell stark, ein Wert zwischen 70 und 100 Stunden nach Einmalgabe ist jedoch anzunehmen. Renale Clearance-Werte für Teicoplanin entsprechen der Kreatinin-Clearance und sind reduziert bei Patienten mit verminderter Nierenleistung [8, 9]. Teicoplanin wird durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt, abhängig vom Fluss und von der Art der verwendeten Dialyse-Membran.

Die Teicoplanin-Pharmakokinetik bei älteren Patienten reflektiert die erniedrigte Nierenleistung mit erniedrigter Clearance der Substanz und verlängerter Eliminations-Halbzeit. Die Pharmakokinetik von Kindern zwischen 2 und 12 Jahren entspricht den Werten der Erwachsenengruppe, obwohl gelegentlich eine Erhöhung der Gesamtclearance mit korrespondierender verkürzter Eliminationshalbzeit registriert wurde [10].

Die wichtigsten Indikationsgebiete von Teicoplanin sind Sepsis durch Gram-positive Erreger, Endokarditis, Haut- und Weichteilinfektionen, Knochen- und Gelenksinfektionen. Weiters kommt Teicoplanin in der empirischen Therapie beim neutropenischen Patienten und bei der Katheter-assoziierten Sepsis zum Einsatz. Teicoplanin hat gegen Vancomycin eine Reihe von Vorteilen: die lange Halbwertszeit, die geringere Nephrotoxizität und die fehlende Notwendigkeit von Serumspiegelkontrollen. Es hat sich bewährt, die Behandlung mit einer Startdosis (Gabe von 12-15 mg/kg täglich über 3-4 Tage) zu beginnen und im weiteren Therapieverlauf täglich 6 mg/kg zu verabreichen [13, 21]. Auf die initiale Ladungsdosis und die niedrige Erhaltungsdosis wurde in letzter Zeit besonders hingewiesen [13, 22]. Durch die günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine Gabe 1-mal täglich bzw. jeden 2. Tag möglich. Aus diesem Grund ist Teicoplanin eine wertvolle Substanz in der ambulanten Therapie.

Die gute klinische Wirkung bei ambulantem Einsatz konnte in einer multizentrischen Studie an 342 Patienten (davon 220 voll auswertbar) mit Osteomyelitis und septischer Arthritis bewiesen werden. Die Behandlung erfolgte mit täglich 6-12 mg/kg über 4-6 Wochen. Ein Teil der Patienten erhielt am Beginn der Therapie dreimal eine Startdosis von 12 mg/kg im Abstand von jeweils 12 Stunden. Die besten Ergebnisse wurden mit täglich 12 mg/kg erzielt (Tabelle 1). Bei akuter Osteomyelitis erwies sich eine höhere Startdosis (12 mg/kg, 12-stündig) als sinnvoll. Vor allem bei septischer Arthritis erscheinen 6 mg/kg als zu niedrige Dosis und sollten nicht routinemäßig eingesetzt werden. Durch die höhere Dosierung konnte der klinische Erfolg von 64,29% auf 93,94% gesteigert werden [12].

Tabelle 1: Klinischer Erfolg (Heilung/Besserung) durch Teicoplanin   Dosis Dosis Akute Osteomyelitis n=90 Chronische Osteomyelitis n=79 Septische Arthritis n=51 Gesamt n=220   Täglich 6 mg/kg 89,18% 88% 64,29%* 84,21%   Täglich 6 mg/kg   plus 3x Startdosis   12 mg/kg 100% 82,14% 50% 87,72%   Täglich 12 mg/kg 82,19% 96,15% 93,94%* 90,80%   * p = 0,04

Auch bei Staphylokokken-Infektionen ist eine ambulante Behandlung möglich. Um den Aufwand zu verringern, kann Teicoplanin dreimal pro Woche verabreicht werden. Das zeigt eine Studie an Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Osteomyelitis (n=44) bzw. Endokarditis (n=10). Bei den Erregern handelte es sich um Staphylococcus aureus (n=41, davon 13 Methicillin-resistent) und Coagulase-negative Staphylokokken (n=13, davon 1 Methicillin-resistent). Nachdem über 3-10 Tage eine Startdosis von 15 mg/kg verabreicht worden war, erhielten die Patienten dreimal wöchentlich durchschnittlich 15 mg/kg. Die Dosierungen wurden individuell modifiziert, um bei Osteomyelitis Serumkonzent-rationen von etwa 10 mg/l und bei Endokarditis ca. 20 mg/l zu erreichen. Teicoplanin wurde 28-150 Tage lang verabreicht (Osteomyelitis Ø 62 Tage, Endokarditis Ø 49 Tage). 84% der Patienten mit Osteomyelitis und 80% mit Endokarditis wurden erfolgreich behandelt. Diese Studie beweist, dass eine erfolgreiche, ambulante Behandlung mit dreimal wöchentlicher Applikation möglich ist [13].

Dieses Ergebnis wird durch eine Studie an 37 Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Osteomyelitis bestätigt. Mit einem ähnlichen Therapieregime (ambulante Applikation: Montag-Mittwoch-Freitag) konnte bei 84% der Patienten ein klinischer Erfolg erreicht werden [14]. Über eine 90%ige Heilungsrate berichten auch die Autoren einer rezenten Pilotstudie an Patienten mit akuter Osteomyelitis, verursacht durch Methicillin-resistente Staphylokokken. In dieser Studie erhielten die Patienten als Startdosis drei Tage lang zweimal täglich 400 mg Teicoplanin i.v. Danach folgte eine mindestens vierwöchige ambulante Therapie mit Montag und Mittwoch 1000 mg und Freitag 1200 mg Teicoplanin [15].

Die Bedeutung einer ausreichenden Dosierung belegen auch kleinere Studien. So konnte mit einer zu niedrigen Dosis von täglich 200-400 mg/kg nur bei 36,9% von 75 Patienten ein klinischer Erfolg erreicht werden [16].

Einige Studien haben die Wirksamkeit von Teicoplanin im Vergleich zu anderen antimikrobiellen Substanzen evaluiert. In einer frühen Arbeit wurde Teicoplanin 400 mg (Tag 1), gefolgt von 200 mg täglich mit Flucloxacillin 2 g alle 6 Stunden bei schweren Staphylokokken-Infektionen (zumeist mit begleitender Sepsis) verglichen. Hier zeigte sich, dass Teicoplanin in dieser niedrigen Dosierung sehr niedrige Ansprechraten hat.

Bei einigen Studien an immunsupprimierten Patienten mit infiziertem Hickman-Katheter und konkomitanter Sepsis konnte eine gute Aktivität von Teicoplanin 400 mg täglich beobachtet werden. Hierbei erbrachte Teicoplanin Ergebnisse, die mit Vancomycin 1 g zweimal täglich, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Gentamicin und Piperacillin, vergleichbar waren. Es zeigte sich eine deutliche Überlegenheit von Teicoplanin über Vancomycin bei Tunnelinfektionen.

Teicoplanin hat sich als wertvoller Bestandteil in der empirischen Therapie beim febrilen, immunsupprimierten Patienten erwiesen. Die Patientengruppe, die am meisten von der Antistaphylokokken-Wirksamkeit des Teicoplanin profitiert, sind Patienten mit persistierender Neutropenie [17, 18, 19]. Teicoplanin zeigt in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Vancomycin eine niedrigere Inzidenz von Pilz-Superinfektionen und wurde auch besser toleriert. Ebenso erwies sich Teicoplanin als wirksam bei der Behandlung von Patienten, die auf die initiale, empirische Therapie mit Ceftazidim, alleine oder in Kombination mit Amikacin, Piperacillin, oder einem ß-Laktam und Aminoglykosid, nicht ansprachen [20].

Für eine erfolgreiche perioperative Prophylaxe in der Herzchirurgie werden hohe Dosen benötigt. Auffallend ist das Auftreten von Atemwegs- und Harnwegsinfektionen durch Gram-negative Erreger [23]. Ein anderes Einsatzgebiet ist die Prophylaxe für Risikopatienten (mit z.B. Herzklappenersatz) vor zahnärztlichen Eingriffen.

Bei einer der für Teicoplanin wichtigsten Indikationen, der Behandlung von Knochen- und Gelenksinfektionen, liegen zahlreiche Studien vor.
In diesen Untersuchungen wurde eine Heilungsrate von 83 bis 100% bei Patienten mit akuter oder chronischer Osteomyelitis und septischer Arthritis durch Gram-positive Keime, die mit Teicoplanin (6 mg/kg 1-mal täglich) behandelt worden waren, beobachtet. Im Follow-up dieser Studien zeigte sich bei 71 bis 90% dieser Patienten 6 Monate nach Behandlungsende ein kompletter Rückgang der akuten oder chronischen Osteomyelitis [24, 25].

Weiters hat sich Teicoplanin als orale Gabe (100 bis 200 mg täglich) als wirksam bei Clostridium-difficile-assoziierter Kolitis erwiesen [26].

Auf Grund seiner hohen Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von Gram-positiven Keimen stellt Teicoplanin eine gute Möglichkeit bei der ambulanten Behandlung von Patienten dar. Gute Erfolge konnten hier bei Haut- und Weichteilgewebeinfektionen durch S. aureus und bei akuter und chronischer Osteomyelitis erreicht werden [27, 28].

Auch bei Haut- und Weichteilinfektionen ist eine ausreichende Dosierung wichtig. In einer Studie an 418 Patienten wurden Cefazolin (1,5-4 g/Tag) und Teicoplanin (3 mg/kg/Tag vs. 6 mg/kg/Tag) verglichen. Die Applikation von Teicoplanin erfolgte intravenös oder intramuskulär. Die besten Erfolge (100%) konnten durch die intravenöse Verabreichung von Teicoplanin in hoher Dosis erreicht werden. Die intramuskuläre Gabe von 6 mg/kg/Tag ist möglich (Tabelle 1a) [28].

Tabelle 1a: Klinische und mikrobiologische Erfolgsraten bei Patienten mit Haut- und Weichteilinfektionen   Teicoplanin Teicoplanin Teicoplanin Teicoplanin Cefazolin   Tagesdosis 3 mg/kg i.m. 3 mg/kg i.v. 6 mg/kg i.m. 6 mg/kg i.v. 1,5-4 g   Klinischer Erfolg 88% 90% 93,8% 100% 95,5%-97,4%   Elimination der Erreger 83,7% 83,3% 96,8% 100% 83,3%-85,9%

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Seltene Nebenwirkungen durch Teicoplanin sind Hypersensibilität und lokale Irritationen an der Verabreichungsstelle. Diese Hypersensibilität bleibt zumeist auf Hautreaktionen beschränkt, kann jedoch gelegentlich auch Bronchospasmen und anaphylaktische Reaktionen umfassen. Eine Kreuzreaktivität zwischen Vancomycin und Teicoplanin bleibt fraglich.

Teicoplanin hat auch ein Potential für Oto- und Nephrotoxizität, das jedoch insgesamt als gering einzustufen ist und deutlich niedriger liegt als bei Vancomycin [7, 29].

Selten werden nicht spezifische Reaktionen wie Tremor, Tachykardie, Kopfweh, Abgeschlagenheit oder Durchfall beobachtet. Weiters können vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme vorkommen (Tabelle 2 und 3). Selten kann eine reversible Thrombopenie nach mehr als 4-wöchiger Therapie beobachtet werden.

Im Gegensatz zu Vancomycin kann Teicoplanin als Bolus oder Kurzinfusion verabreicht werden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei einer großen multizentrischen Studie [30]   Nebenwirkung Inzidenz   Intoleranz an Injektionsstelle 41   (2,8%)   Schmerz, Rötung (i.m.) 28   (2,0%)   Phlebitis (i.v.) 13   (0,9%)   Hypersensibilität 72   (5,0%)   Hautreaktionen 39   (2,4%)   Bronchospasmen 3   (0,21%)   Anaphylaktoide Reaktionen 1   (0,07%)   Ototoxizität 4   (0,28%)   Nephrotoxizität 5   (0,35%)   Hämatologische Abweichungen 31   (2,2%)   Biochemische Abweichungen 67   (4,7%)   Unspezifische Reaktionen 73   (5,1%)

Tabelle 3: Verträglichkeit von Teicoplanin in Vergleichsstudien   Im Vergleich zu Vancomycin Im Vergleich zu ß-Laktamen   Teicoplanin (n = 111) (%) Vancomycin (n = 108) (%) Teicoplanin (n = 124) (%) ß-Laktam (n = 99) (%)   Anzahl der Nebenwirkungen 26 50 33 23   Anzahl der Pat. mit Nebenwirkungen 21 (18,9) 42 (38,9) 19 (15,3) 13 (13,1)   Anzahl der Pat. mit Dosismodifikation 4 (3,6) 15 (13,9) 9 (7,3) 6 (6,0)   Art der Nebenwirkung   Nephro-/Ototoxizität 10 (9,0) 19 (17,6) 3 (2,4) 0   Allergie 4 (3,6) 19 (17,6) 6 (4,8) 2 (2,0)   Lokale Intoleranz 3 (2,7) 5 (4,6) 7 (5,6) 1 (1,0)

Hospitalisierter Patient*
Teicoplanin - bei Sepsis, Fremdkörperinfektionen

APAT - ambulant parenterale Antibiotika-Therapie*
Teicoplanin - bei Endokarditis, Osteomyelitis, diabetischem Fußsyndrom und Spondylodiscitis - Langzeittherapie 3x wöchentlich

Teicoplanin - bei Endokarditis ( bes. IVDA intravenöser Drogenmissbrauch) sowie APAT - Langzeittherapie 2x wöchentlich

Literatur:

Anschrift der Verfasserin:
Dr. Astrid Buxbaum
Univ.-Klinik für Innere Medizin IV,
Klin. Abt. für Pulmologie, AKH Wien
A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18-20

E-Mail: astrid.buxbaum@akh-wien.ac.at