Die Dosierung von Antibiotika bei Nierenersatzverfahren ist nicht einfach, da zahlreiche Faktoren beträchtlichen Einfluß auf die Pharmakokinetik der verabreichten Medikamente nehmen. Gleichzeitig muß man sich bewußt sein, daß Antibiotika zu jenen Pharmaka zählen, deren Wirksamkeit bzw. fehlende Wirksamkeit aufgrund einer erhöhten Elimination im Vergleich zu Katecholaminen, Antihypertensiva oder Sedativa nicht sofort festgestellt werden kann und die Antibiotikadosierung entsprechend gestalten, um eine Unterdosierung zu vermeiden.

Dosage recommendations for antibiotics in patients with renal replacement therapy is difficult, because various factors take influence on the elemination of the administered drugs. In comparison with catecholamins, antihypertensives or sedatives one has to realize that the efficacy of antimicrobial drugs can not be measured immediately. Thus, dosage adjustments have to consider these influencing factors to prohibit dangerous underdose.

Seit Einführung der intermittierenden, später auch der kontinuierlichen Nierenersatztherapie sind beide Therapieverfahren aus der Patientenversorgung bei akuter und chronischer Niereninsuffizienz nicht mehr wegzudenken. Damit einhergehend wurden die verwendeten Dialysemembranen, die wesentlich die Eliminationsleistung der Nierenersatztherapie bestimmen, in bezug auf Filtrationsleistung, Oberflächenbeschaffenheit oder Biokompatibilität stetig weiterentwickelt. Obwohl Infektionen zu den häufigsten Todesursachen bei chronisch hämodialysepflichtigen Patienten zählen und somit die Antibiotikatherapie einen bedeutenden Pfeiler darstellt, fehlen häufig fundierte Daten zur Elimination von Antibiotika durch die Nierenersatztherapie. Lediglich für etwa 25% aller am Markt befindlichen Pharmaka gibt es verbindliche Dosierungsempfehlungen, für die Mehrzahl findet man hinweisartige Dosisangaben. Überhaupt keine Daten sind für ca. 16% aller Medikamente publiziert. Aufgrund des großen Aufwandes solcher Studien, der kleinen Patientenzahl und der zahlreichen unterschiedlichen Therapieverfahren sind solche Kennzahlen Zukunftsmusik. Idealerweise sollte es nämlich für jedes Antibiotikum Daten für die verschiedenen extrakorporalen Therapieverfahren wie Hämodialyse (HD), Hämodiafiltration (HDF) oder kontinuierliche Hämofiltrationsverfahren (CVVH, CWHD, CWHDF) in Kombination mit den einzelnen Membrantypen (Low-Flux, High-Flux, Cuprophan, Polysulfon, PMMA, ...) geben. Einige Autoren versuchten anhand bekannter pharmakokinetischer Kenngrößen wie Sieving-Koeffizient oder Proteinbindung empirisch Dosisempfehlungen zu erarbeiten (z.B. "Freiburger-Liste"), doch durch die rasanten Membranentwicklungen sind diese Angaben nur selten ein Garant für eine effektive und sichere Antibiotika-Therapie.

Die Ursachen für die geringen durch Studien belegbaren Daten sind mannigfaltig: (1) unterschiedliche Nierenersatzverfahren (intermittierende oder kontinuierliche Hämodialyse (HD) bzw. Hämofiltration (HF)) mit unterschiedlichen Blutfluß- und Dialysat- bzw. Ultrafiltrationsraten und daraus resultierenden unterschiedlichen Filtrations- bzw. Eliminationsleistungen, (2) unterschiedliche Membraneigenschaften, (3) zahlreiche nur fallberichtartige oder veraltete Studien, und (4) zusätzlich sind die technischen Angaben (Membrantyp, Nierenersatzverfahren) in den vorhandenen Literaturstellen häufig mangelhaft.

Diese zahlreichen Variablen erlauben nicht, für alle Therapieverfahren und/oder Membranen verläßliche Dosierungsempfehlungen abzugeben. Diese Komplexität wurde inzwischen durch einige Studien deutlich demonstriert:

Menth et al. zeigten in einer in vitra-Studie, daß Teicoplanin, ein zunächst nicht als dialysabel geltendes Glykopeptidantibiotikum, je nach Membranmaterial zu 45% bis 96% innerhalb einer dreistündigen Hämodialyse eliminiert wird (Abb. 1).

Eine Analyse der publizierten Dosierungsempfehlungen für Imipenem/Cilastatin spiegelt ebenso die rasche Entwicklung der Nierenersatztherapie eindrucksvoll wider (Tab. 1 ), wie zwei kürzlich erschienene gegensätzliche Arbeiten zu Piperacillin bzw. Piperacillin/Tazobactam bei Hämofiltration zeigen.

Im wesentlichen finden sich vier für die Elimination bestimmende Faktoren: (a) die Membran, (b) das Nieren- ersatzverfahren, (c) das Medikament und (d) der Patient; die in Tabelle 2 näher ausgeführt sind.

Zentral im Mittelpunkt steht die Membran mit ihren zahlreichen Variablen. Neben der Diffusion bei der konventionellen Low-Flux HD (Ultrafiltrationskoeffizient U_f < 10) und der Konvektion bei der High-Flux HD (U_f > 10), HF bzw. Hämodiafiltration (HDF) spielt bei den modernen Membranen zunehmend auch die Adsorption eine bedeutende Rolle in der Elimination einer Substanz. Die Fortschritte in der Membranentwicklung sind in der Literatur gut dokumentiert: So wurde von Lee et al. 1984 festgestellt, daß Substanzen mit einem Molekulargewicht > 500 D und/oder einer hohen Proteinbindung nicht wesentlich durch eine Low-Flux HD eliminiert werden. Fünf Jahre später berichteten Shinaberger et al. über die effiziente Elimination von Substanzen mit einem Molekulargewicht > 500 D durch High-Flux Membranen.

Das Ausmaß der Adsorption ist membranabhängig und stellt einen nicht unwesentlichen Eliminationsfaktor dar, wie eine Studie mit ß2-Mikroglobulin zeigte. Die Adsorption selbst ist ein sättigbarer Vorgang, der sowohl durch hydrophobe Wechselwirkungen, Van-der-Waalsche Bindungen als auch durch Bindung an die Sekundärmembran zustande kommt. Diese Sekundärmembran ist ein Proteinfilm auf der Blutseite des Dialysators, der einerseits die Diffusion reduziert und andererseits Substanzen durch Adsorption bindet.

In der Literatur werden sowohl zur Clearance-Berechnung für die Hämodialyse als auch für die kontinuierliche Hämofiltration verschiedene Formeln angegeben. Die Clearance beschreibt die Eliminationsleistung des Therapieverfahrens. Zur Berechnung der Clearance bei der Hämodialyse (C1_HD) wird die nachfolgende Gleichung, wobei vereinfacht Q dem Blutfluß, C_A der Konzentration im "arteriellen", zufließenden Blut und C_V der Konzentration im venösen, abfließenden Blut entspricht, herangezogen.

C1_HD (ml/min) = Q . [(C_A -C_V)/CA]

Eine mögliche Adsorption einer Substanz an die Membranoberfläche wird hier insofern berücksichtigt, als daß fehlende Konzentrationen im Dialysat nicht zu falsch niedrigen Clearance-Angaben führen können.

Bei der Berechnung der Clearance-Leistung bei Hämofiltrationsverfahren wird die Konzentration im Ultrafiltrat (C_UF) als Grundlage herangezogen.

Sc = C_UF/C_A

Wobei Sc dem Sieving-Koeffizient, C_A der Serumkonzentration im arteriellen, zuführenden Schenkel entspricht. Hieraus ergibt sich für die Hämofiltrationsclearance (C1_HF) folgende Formel:

C1_HF (ml/min) = Sc. UFR

Eine nicht meßbare Konzentration im Ultrafiltrat bedeutet somit, daß die entsprechende Substanz scheinbar nicht eliminiert wird, auch wenn C_V C_A ist. Substanzen, die wesentlich durch Adsorption eliminiert werden, gelten aufgrund dieser Clearance-Formel fälschlich als nicht dialysabel.

Erwartungsgemäß besteht ein Unterschied in der Elimination einer Substanz, wenn ein intermittierendes oder kontinuierliches Verfahren bzw. eine arterio-venöse oder veno-venöse kontinuierliche HD, HF oder HDF angewendet wird. Zusätzlich wird die Clearance-Leistung auch noch vom Blutfluß bzw. Dialysatfluß beeinflußt (Abb. 2).

D. h. je höher der Blut- bzw. Dialysatfluß ist, umso größer fällt die Clearance-Leistung aus. Bei fixen Antibiotika-Kombinationen wie Amoxicillin-Clavulansäure, Piperacillin-Tazobactam oder Imipenem-Cilastatin ist die unterschiedliche pharmakokinetische Charakteristik bei der Anwendung zu berücksichtigen. Einerseits kann die antimikrobielle Wirksamkeit beispielsweise durch verstärkte Elimination von Amoxicillin bei Amoxicillin-Clavulansäure vermindert sein oder andererseits eine Kumulation auftreten wie dies von Tazobactam bzw. Cilastatin bekannt ist (Abb. 3).

Bei Antibiotika mit geringer therapeutischer Breite können unterschiedliche Membranen wesentlich die Dosierungsempfehlungen beeinflussen. Beispielsweise galt für Vancomycin bei Low-Flux HD mit einer Cuprophan-Membran eine Dosierung von 1 g Vancomycin/Woche, während bei einer Polysulfon High-Flux HD 1 g Vancomycin nach jeder HD verabreicht werden muß. Auch Teicoplanin galt lange Zeit als wenig bzw. nicht dialysabel; jedoch auch Teicoplanin wird durch Polysulfon High-Flux Membranen signifikant eliminiert. Neben dem Membranmaterial spielt auch die Größe der Membranoberfläche eine wesentliche Rolle, wie dies beispielsweise für Vancomycin, Gentamicin oder Ofloxacin nachgewiesen wurde (Abb. 4).

Bei der kontinuierlichen Hämofiltration kann die Adsorption sowie die Sekundärmembranbildung die Elimination von stark eiweißgebundenen Substanzen signifikant beeinflussen. In einer eigenen Studie mit Teicoplanin konnten wir zeigen, daß bei kontinuierlicher HF mit derselben Membran über einen Zeitraum von 48 Stunden die Elimination in den ersten 24 Stunden deutlich größer ausfällt als in den folgenden 24 Stunden. Auch dies sollte bei der Dosierung berücksichtigt werden (Abb. 5).

Ein Rebound tritt immer dann auf, wenn die Elimination einer Substanz aus dem Blut durch z.B. Hämodialyse schneller erfolgt, als diese aus dem Gewebe zurück in den Blutkreislauf diffundieren kann. Das Rebound-Phänomen gewinnt an Bedeutung bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite, da eine Überdosierung bei Nichtberücksichtigung auftreten könnte. Literaturangaben zum Rebound von Medikamenten sind allerdings selten und stark unterschiedlich, sodaß Konsequenzen für die klinische Routine noch nicht abzuleiten sind.

ß-Laktam-Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine oder Carbapeneme erzielen ihre beste antimikrobielle Wirksamkeit, wenn der Serumspiegel das vier- bis fünffache der minimalen Hemmhofkonzentration (MHK) über 40-60% des Dosierungsintervalles (T) beträgt (T>MHK). Ein hoher Spitzenspiegel bringt keinen zusätzlichen Vorteil. Aminoglykoside hingegen zeichnen sich durch eine konzentrationsabhängige Abtötungsrate aus; d.h. je höher der Spitzenspiegel ist, desto besser die mikrobiologische Wirksamkeit.

Eine Studie unserer Gruppe mit Cephalosporinen konnte nachweisen, daß eine Dosierung von 2 g Cefpirom bzw. Cefepime parenteral nach jeder Hämodialyse ausreichend hohe Serumspiegel über 48 h bis 72 h gewährleistet (Abb. 6).

Dieser Applikationsmodus erlaubt unter Ausnützung der pharmakokinetischen-pharmakodynamischen Vorteile eine optimale antimikrobielle Therapie, eine Reduzierung der Therapiekosten und eine Complianceverbesserung bei den Patienten. Eine kürzlich publizierte Studie nützte hohe Spitzenspiegel vor Dialysebeginn bei Aminoglykosiden mit nachfolgender Hämodialyse aus, um die antimikrobielle Wirksamkeit zu verbessem und die Toxizität zu minimieren.

Die Dosisfindung für Antibiotika bei Hämodialyse oder Hämofiltration hängt von zahlreichen Faktoren ab, sodaß keine exakten Empfehlungen möglich bzw. vorhanden sind. Für zahlreiche Substanzen gibt es überhaupt keine oder nur alte Daten, die für die modernen Hämodialyse- und Hämofiltrationsverfahren nicht angewandt werden können.

Tabelle 4 soll als Versuch einer praxisorientierten Dosisempfehlung für einige Antibiotika dienen, ohne jedoch den Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben. Die zunehmende Anzahl dialyse- bzw. hämofiltrationspflichtiger Patienten und das erhöhte Infektionsrisiko dieser Patientengruppe machen entsprechende Studien und fundierte Dosierungsempfehlungen wünschenswert.